Effect ribociclib en letrozol op totale overleving bij gevorderde borstkanker

De HR-positieve, HER-negatieve tumor (HR+/HER-tumor) is het meest voorkomende subtype van gemetastaseerde borstkanker.1 In geval van gemetastaseerde borstkanker zal curatie vrijwel onmogelijk zijn. Het doel van de behandeling is de kwaliteit van leven te optimaliseren, complicaties van ziekte te voorkomen en zo mogelijk ziekteprogressie en overlijden uit te stellen.

Eerder werd al duidelijk dat bij postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde HR+/HER-borstkanker ribociclib (CDK4/6-remmer) plus letrozol (aromataseremmer) zorgden voor een significante verlenging van de progressievrije overleving (PFS).2 Daarbij ging het gemiddeld om een PFS van 25,3 maanden. Hierdoor is ribociclib nu in Europa geregistreerd voor de behandeling van vrouwen met HR+/HR- lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Het moet altijd in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant worden gebruikt als initiële endocriene therapie, of bij vrouwen die eerder endocriene therapie hebben gekregen.3

Het was nog niet bekend of de totale overleving (OS) langer zou zijn bij behandeling met ribociclib (plus letrozol).

Onderzoek

Aan de dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, fase 3 klinische studie deden postmenopauzale vrouwen mee met HR+/HR- gemetastaseerde of teruggekeerde borstkanker, welke niet eerder systemische therapie hadden ontvangen. De patiënten ontvingen of ribociclib (eenmaal daags oraal, gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 vrije dagen) of placebo. Beide groepen ontvingen daarnaast letrozol (2,5 mg per dag). De OS werd beoordeeld nadat 400 vrouwen waren overleden.

Resultaat

Na een mediane follow-up van 6,6 jaar waren er 181 (54,2%) vrouwen overleden in de groep die was behandeld met ribociclib en 219 (65,6%) in de groep met placebo. De mediane OS was 63,9 maanden (95% CI, 52,4-71,0) met ribociclib en 51,4 maanden (95% CI, 47,2-59,7) met letrozol alleen (HR voor overlijden, 0,76; 95% CI, 0,63-0,93; p=0,008). Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. Er werd wel een neutropenie gevonden bij bijna twee derde (63,8%) van de vrouwen behandeld met ribociclib (versus 1,2% in de placebogroep).1

Conclusie

Eerstelijnstherapie met ribociclib plus letrozol toonde een significant algemeen overlevingsvoordeel in vergelijking met placebo plus letrozol bij patiënten met HR+/HER gevorderde borstkanker. Het risico op overlijden was 24% lager in de groep behandeld met ribociclib. De mediane totale overleving was meer dan 12 maanden langer met ribociclib dan met placebo.1

Referenties

  1. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2022; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114663
  2. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1609709
  3. EMA Kisqali (ribociclib); https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/kisqali-epar-medicine-overview_nl.pdf

Nieuw voorspellingsmodel voor herkennen van sepsis in de eerstelijnszorg

Sepsis zorgt wereldwijd voor één de vijf sterfgevallen. Het vroeg herkennen en behandelen van sepsis is van levensbelang. In het ziekenhuis worden verschillende scoringssystemen gebruikt voor vermoedelijke sepsis, maar deze zijn niet gevalideerd voor de eerste lijn. In de eerstelijnszorg wordt de beslissing om patiënten met ernstige infecties te verwijzen gemaakt op basis van intuïtieve interpretatie van signalen, symptomen en algemene indruk van een patiënt. Daarbij moet men onnodige verwijzingen voorkomen omdat een ziekenhuisopname op zich een negatieve impact kan hebben, vooral bij patiënten die ouder of kwetsbaar zijn.

De huidige studie was gericht op het ontwikkelen en valideren van een eerste diagnostisch klinisch model voor de vroege herkenning van sepsis bij volwassenen die zich presenteren in de eerstelijnszorg.1

Onderzoek

Het cohortonderzoek werd uitgevoerd tussen juni 2018 en maart 2020 bij volwassen patiënten die acuut ziek waren. Alleen patiënten die huisbezoeken kregen werden in de studie opgenomen, omdat deze patiënten meestal ernstiger ziek zijn dan andere eerstelijnszorgpopulaties. Negen klinische variabelen werden meegenomen als mogelijke voorspellers. Daarnaast werd van enkele biomarkers de toegevoegde waarde geëvalueerd. Het primaire eindpunt was sepsis binnen 72 uur na opname, zoals vastgesteld door een panel van deskundigen. Er werd een eenvoudig model ontwikkeld welke extern gevalideerd werd in twee populaties van spoedeisende hulpafdelingen.1

Resultaten

Huisartsen stuurden 199 (56%) van 357 geïncludeerde patiënten meteen door naar de spoedeisende hulp. Bij 151 patiënten (42%) werd door de deskundigen de diagnose sepsis gesteld. Multivariabele logistische regressie met achterwaartse selectie werd gebruikt om een optimaal model te ontwerpen met een aantal continue klinische variabelen; leeftijd, (oor)temperatuur, ademhalingsfrequentie, systolische bloeddruk, hartslag, perifere zuurstofverzadiging, veranderde mentale toestand, snelle progressie van de ziekte en de aan- of afwezigheid van rigor. Er werd ook gekeken naar een model zonder de variabele ademhaling omdat deze meting minder haalbaar is om uit te voeren. Hartslag vertoonde collineariteit met de ademhaling en de prestaties van het gecreëerde model namen niet af na substitutie. Er werd daarom voor hartslag gekozen. Toevoegen van de biomarkers (C-reactief proteïne, procalcitonine en lactaat) verbeterden de prestaties van het model niet en werden daarom niet meegenomen.1

In het model wordt gebruik gemaakt van één afkappunt van zes variabelen (leeftijd > 65 jaar, temperatuur > 38 °C, systolische bloeddruk ≤ 110 mmHg, hartslag > 110/min, zuurstofverzadiging ≤ 95%, en veranderde mentale toestand) welke resulteert in een score van nul tot zes. Het model had goede discriminatie en kalibratie (C-statistiek van 0,80 [95% CI: 0,75-0,84]; Brier score 0,175).1

Het model was robuust tijdens externe validatie.1,2

Conclusie

Op basis van de huisartsenpopulatie van deze studie, blijkt dat een eenvoudig model sepsis bij acuut zieke volwassen patiënten nauwkeurig kan voorspellen met behulp van direct beschikbare klinische parameters.1

Referenties

  1. Loots FJ, et al. Br J Gen Pract. 2022; https://doi.org/10.3399/BJGP.2021.0520
  2. Latten GHP, et al. PLoS One 2019; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212181

Behandeling van milde hypertensie tijdens de zwangerschap

Het was voorheen onduidelijk of de behandeling van milde chronische hypertensie tijdens de zwangerschap voordeel had. In de huidige studie is dan ook onderzocht of het laag houden van de bloeddruk de incidentie van ongunstige zwangerschapsuitkomsten vermindert, zonder de foetale groei te beïnvloeden.

Milde chronische hypertensie

Aan deze gerandomiseerde studie deden zwangere vrouwen met milde chronische hypertensie (< 160 mmHg systolische druk; 100 mmHg diastolische druk) en een zwangerschapsduur van minder dan 23 weken mee. Ze werden tot 6 weken na de bevalling gevolgd. Een deel van de vrouwen werd actief behandeld met antihypertensiva (aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap) om de bloeddruk laag te houden (< 140/90 mmHg). De controlegroep kreeg deze behandeling niet, tenzij er sprake was van ernstige hypertensie (systolische druk ≥ 160 mmHg; of diastolische druk ≥ 105 mmHg).

Resultaten

Er werden 2408 vrouwen geïncludeerd in de studie. De primaire uitkomst (een combinatie van pre-eclampsie met ernstige kenmerken, medisch geïndiceerde vroeggeboorte bij minder dan 35 weken zwangerschap, loslating van de placenta of foetale of neonatale sterfte) kwam bij de actieve behandelgroep significant minder voor dan bij de controlegroep (30,2% versus 37%; p<0,001). De veiligheidsuitkomst (een geboortegewicht onder het 10e percentiel voor de betreffende zwangerschapsduur) was 11,2% in de behandelgroep en 10,4% in de controlegroep en niet significant verschillend (p=0,76).

Verder was er geen verschil in incidentie van ernstige maternale complicaties tussen de behandelgroep en de controlegroep (2,1% versus 2,8%). Dit gold ook voor de incidentie van ernstige neonatale complicaties (2,0% versus 2,6%). In de actieve behandelgroep, in vergelijking met de controlegroep, was de incidentie van pre-eclampsie (24,4% versus 31,1%) alsook de incidentie van vroeggeboorte (27,5% versus 31,4%) lager.

Conclusie

Bij zwangere vrouwen met milde chronische hypertensie was een strategie gericht op het behouden van een bloeddruk onder de 140/90 mmHg geassocieerd met betere uitkomsten dan wanneer er enkel behandeld werd bij ernstige hypertensie. Bij de actieve behandelgroep was geen groter risico op een te laag geboortegewicht.

Referentie:

  1. Tita AT, et al. NEW ENGL J MED. 2022; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2201295

Gebruik diabetesmedicijn geassocieerd met geboorteafwijkingen bij nakomelingen

Bij mannen met een kinderwens is het van belang om diabetes, wat steeds vaker voorkomt bij mensen in de vruchtbare leeftijd, te behandelen omdat het de spermakwaliteit vermindert.1 De recent vernieuwde NHG-standaard kan worden gevolgd bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 (DM2). Voor patiënten zonder zeer hoog risico is deze nieuwere standaard, in de basis, niet gewijzigd ten opzichte van de versie van 2018. Medicamenteuze behandeling bestaat dan in het algemeen uit vier stappen, namelijk metformine, gliclazide, (middel)langwerkend insuline (of DDP-4/GLP-1) en intensieve insulinebehandeling (of GLP-1). Voor patiënten met een zeer hoog risico op cardiovasculaire complicaties is dit stappenplan veel veranderd.

Diabetesmedicijnen, zoals metformine, hebben ook glucose-onafhankelijke effecten op het mannelijk voortplantingssysteem. Associaties met geboorteafwijkingen bij nakomelingen zijn onbekend. Het was onbekend of het risico op geboorteafwijkingen bij nakomelingen beïnvloed wordt door preconceptionele farmacologische behandeling van vaders met diabetes.1

Onderzoek bij nakomelingen

In deze cohortstudie werden de nationale registergegevens (1997-2016) van nakomelingen in Denemarken gebruikt. Nakomelingen van moeders zonder voorgeschiedenis van diabetes of essentiële hypertensie werden geïncludeerd.1 Baby’s werden beschouwd als blootgesteld aan een diabetesmedicijn als hun vader tenminste één medicijn innam tijdens de ontwikkeling van het sperma (3 maanden voor bevruchting).2 Geslacht en frequentie van voorkomen van belangrijke geboorteafwijkingen (in het eerste levensjaar) werden vergeleken tussen geneesmiddelen, tijdstippen van blootstelling, en broers en zussen.1 In de huidige studie werd alleen gekeken naar insuline, sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) en metformine.2

Resultaten

Van de 1.116.779 geïncludeerde nakomelingen had 3,3% (n=36.585) één of meer ernstige geboorteafwijkingen; algemene referentiewaarde voor de studie. In totaal waren er 7.029 nakomeling blootgesteld aan diabetesmedicatie via de vader.

Bij nakomelingen die aan insuline waren blootgesteld (n=5298) werd hetzelfde percentage aan aangeboren afwijkingen gevonden als de referentie (aangepaste OR=0,98; 95% CI, 0,85-1,14). Bij aan metformine blootgestelde nakomelingen (n = 1451) kwamen meer aangeboren afwijkingen voor (aangepaste OR=1,40; 95% CI, 1,08-1,82; p=0,012). Aan SU-derivaten blootgestelde nakomelingen (n=647), lieten een vergelijkbare associatie als metformine zien (aangepaste OR=1,34; 95% CI, 0,94-1,92), maar deze was niet statistisch significant (p=1,107). Een klein deel (n=276) was blootgesteld aan andere geneesmiddelen voor diabetes, maar deze werden verder niet meegenomen in de analyse.

Bij nakomelingen waarvan de vaders metformine gebruikten in het jaar voor (n=1751) of na (n=2484) de ontwikkeling van het sperma, was het percentage aangeboren afwijkingen gelijk aan de referentiewaarde met een aangepaste OR van respectievelijk 0,88 (95% CI, 0,59-1,31) en 0,92 (95% CI, 0,68-1,26). Ook voor niet-blootgestelde broers en zussen van blootgestelde nakomelingen was er geen sprake van een verhoging (3,2% geboorteafwijkingen; blootgesteld versus niet-blootgesteld OR=1,54; 95% CI, 0,94-2,53).1

Bij aan metformine blootgestelde nakomelingen waren genitale aangeboren afwijkingen, allemaal bij jongens (cohort: >99%), het meest voorkomend (aangepaste OR=3,39; 95% CI, 1,82-6,30), terwijl het aandeel mannelijke nakomelingen zelf lager was (49,4% vs. 51,4%, p=0,073).1

Limitaties van het onderzoek

Er waren ook wat limitaties bij deze studie. Zo zijn de nieuwere medicijnklassen die worden gebruikt om DM2 te behandelen niet bestudeerd. De studie hield geen rekening met hoe goed de diabetes van een vader onder controle was tijdens de ontwikkeling van sperma. De onderzoekers waren niet in staat om te bepalen of vaders die insuline gebruikten type 1 of type 2-diabetes hadden. Omdat metformine en SU-derivaten alleen worden gebruikt om DM2 te behandelen, is het wel redelijk om aan te nemen dat de vaders die deze medicijnen kregen DM2 hadden.2

Conclusie

Behandeling van de vader, voor conceptie, met het diabetesmedicijn metformine is geassocieerd met ernstige aangeboren afwijkingen. Het gaat met name om genitale geboorteafwijkingen bij jongens. Verder onderzoek moet de bevindingen van dit onderzoek repliceren en de causaliteit verduidelijken.1

Toekomst

Indien uiteindelijk blijkt dat metformine resulteert in ernstige geboortedefecten, dan moeten mannen met diabetes bij het verwekken van een kind mogelijk overstappen op een ander medicijn. Diabetescontrole zelf beïnvloedt ook de kwaliteit van het sperma waardoor het staken van de behandeling met metformine ook de geboorteresultaten kan beïnvloeden. De keuze hierin dient te gaan in overleg met de behandelend arts.1

Mogelijk is in de toekomst een nieuwere versie van de NHG-standaard voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 beschikbaar waarin dit discussiepunt wordt meegenomen.

Referenties

  1. Wensink MJ, et al. Ann Intern Med. 2022; https://doi.org/10.7326/M21-4389
  2. Wensink MJ, et al. [Summary for Patients] Ann Intern Med. 2022; https://doi.org/10.7326/P22-0003

Microplastic ontdekt in humaan bloed

Dat chemische verbindingen die in sommige plastics worden aangetroffen, zoals bisfenolen en ftalaten, een negatieve impact hebben op de gezondheid van dier en mens is algemeen bekend. Inmiddels is er ook aandacht voor blootstelling aan kleine plastic deeltjes, want onder andere via voedsel en water is het mogelijk om deze binnen te krijgen.1 Een eerdere studie vond de zogenaamde ‘microplastics’ in humane ontlasting. De resultaten suggereerden daarbij zelfs dat de hoeveelheid plastic deeltjes waaraan baby’s worden blootgesteld significant hoger is dan volwassen.2

Plastic deeltjes meten in humaan bloed

In het huidige onderzoek hield men zich bezig met plastic deeltjes die kunnen worden geabsorbeerd over membranen in het menselijk lichaam. Bloed stroomt door het hele lichaam en mogelijk kunnen plastic deeltjes ook hierin getransporteerd worden. Bovendien is het mogelijk om bloed af te nemen zonder contact met plastic materialen. Daarom is bloed een geschikte matrix voor biomonitoring van plastic deeltjes. Verschillende bestaande technieken werden aangepast om de deeltjes te detecteren en om de concentratie daarvan te bepalen in humaan volbloed.1

Plastic polymeren

In het huidige onderzoek heeft men gekeken naar vijf verschillende polymeren waaronder polyethyleentereftalaat (PET) dat wordt gebruikt om drinkflessen te vervaardigen, gepolymeriseerd styreen (PS) dat vaak wordt gebruikt als voedselverpakking en polyethyleen (PE) wat gebruikt voor het maken van plastic zakken. Polymethyl methylacrylate (PMMA) werd meegenomen omdat het gebruikt wordt in diverse toepassingen in het menselijk lichaam, zoals in tandheelkundig werk. En ook de aanwezigheid van polypropyleen (PP), gebruikt voor de productie van hard kunststof waaruit bijvoorbeeld tuinstoelen en scharnieren bestaan, is onderzocht.1

Contaminatie voorkomen

Plastic deeltjes zitten overal, ook in de lucht, en zouden de resultaten kunnen beïnvloeden. Bij 22 anonieme donoren werd volbloed afgenomen en getest via een systeem waarbij men contaminatie voorkwam. Zo werd bijvoorbeeld gebruik gemaakt van stalen naalden en glazen gehepariniseerde vacutainers en was elk onderdeel van dit systeem getest op achtergrondcontaminatie. Daarnaast werd via een zogenaamd ‘recovery experiment’, waarbij extra monsters van tevoren waren aangevuld met verschillende bekende hoeveelheden plastics, de gevoeligheid en prestatie van de methode bevestigd.1

Resultaten

Men vond kleine plastic deeltjes in de bloedmonsters van 17 (77%) van de 22 donoren. De patronen van polymeertypen en concentraties varieerden per monster. In 11 (50%) van alle monsters zat PET, in 8 (36%) monsters zaten fragmenten van PS en in 5 (23%) bloedmonsters werd de aanwezigheid van PE aangetoond. Daarnaast vond men in 1 monster het vierde polymeer PMMA. Ook PP werd geanalyseerd, maar de waarden lagen onder de grenzen van de kwantificering (<LOQ).1

Conclusie en toekomst

Deze studie is de eerste aanwijzing dat mensen polymeerdeeltjes in het bloed hebben. Inzicht in de blootstelling van deze stoffen bij de mens en het bijbehorende gevaar van een dergelijke blootstelling is nodig om te bepalen of blootstelling aan plastische deeltjes al dan niet een risico voor de volksgezondheid vormt.1

Het is nog onbekend waar de deeltjes uiteindelijk belanden en wat de impact daarvan is. Daarnaast is nog niet duidelijk of de deeltjes zich in het bloedplasma bevinden of getransporteerd worden door specifieke celtypen (en in hoeverre dergelijke cellen betrokken kunnen zijn bij het verplaatsen van plastic deeltjes over de mucosa naar de bloedbaan). Sommige zijn waarschijnlijk gelokaliseerd in immuuncellen, terwijl andere mogelijk vastgehecht zijn aan eiwitten, lipidedeeltjes, andere plastic deeltjes of het vasculaire endotheel. En als plastic deeltjes in de bloedbaan inderdaad worden gedragen door immuuncellen, rijst ook de vraag, of dergelijke blootstellingen de immuunregulatie of de aanleg voor ziekten met een immunologische basis beïnvloeden.1

Referenties

  1. Leslie HA, et al. Environ. Int. 2022; https://doi.org/10.1016/j.envint.2022.107199
  2. ZonMw. https://www.zonmw.nl/nl/onderzoek-resultaten/life-sciences-health/programmas/project-detail/microplastics-health/immunoplasthuman-immunotoxicological-consequences-of-plastic-particulate-pollution/
  3. Zhang J, et al. Environ. Sci. Technol. Lett. 2021: https://doi.org/10.1021/acs.estlett.1c00559

Autistische kinderen hebben als baby al een vergrote amygdala

De bepalende gedragskenmerken van autisme spectrum stoornis (ASS) ontstaan in het laatste deel van het eerste en tweede levensjaar en consolideren zich niet tot het volledige syndroom voor de leeftijd van 24-36 maanden. Hierdoor is vroege klinische diagnose niet mogelijk. Veel gedragingen die kenmerkend zijn voor ASS zijn op de leeftijd van 6 maanden dan ook niet te onderscheiden tussen kinderen die later gediagnosticeerd worden met ASS en kinderen met een normale (typische) ontwikkeling.1

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de amygdala, een hersenstructuur die vaak betrokken is bij de sociale aspecten van ASS, vergroot is bij kinderen (2-4 jaar) met ASS.2 Maar er zijn nog veel onbeantwoorde vragen zoals wanneer deze vergroting precies plaatsvindt en of deze ook bij andere neurologische ontwikkelingsstoornissen, zoals het fragiele-X-syndroom (FXS), voorkomt.1 FXS wordt gekarakteriseerd door een verstandelijke beperking, autistische kenmerken en gedragsstoornissen.3

Onderzoeksopzet

Longitudinale MRI's werden gemaakt op 6-24 maanden leeftijd bij 29 baby’s met FSX, 58 baby's met een hoge waarschijnlijkheid voor ASS (door het hebben van een oudere broer of zus met autisme) die later gediagnosticeerd werden met ASS, 212 hoge waarschijnlijkheid baby's niet gediagnosticeerd met ASS, en 109 controle baby's (1.099 totale scans).1

FXS was bij de betreffende baby’s vastgesteld bij inclusie en de diagnose ASS of niet werd gesteld op 24 maanden leeftijd op basis van deskundig klinisch oordeel met behulp van DSM-IV-TR-criteria, de Autism Diagnostic Observation Schedule–Generic (ADOS) en de Autism Diagnostic Interview-revised (ADI-R). Op 24 maanden werd ook gekeken naar cognitie en aanwezigheid van repetitief gedrag.1

Resultaten

Zuigelingen die autisme ontwikkelden hadden een normaal amygdala volume op 6 maanden, maar vertoonden een significant snellere amygdala groei tussen 6 en 24 maanden, zodanig dat op 12 maanden de ASS-groep een significant groter amygdala volume had (Cohen's d=0,56) vergeleken met alle andere groepen. De groei van de amygdala tussen 6 en 12 maanden was significant geassocieerd met grotere sociale tekorten op 24 maanden wanneer de zuigelingen werden gediagnosticeerd met ASS.1

Zuigelingen met FXS hadden een persisterend en significant vergroot caudatus volume op alle leeftijden tussen 6 en 24 maanden (Cohen's d=2,12), vergeleken met alle andere groepen, wat significant geassocieerd was met grotere repetitieve gedragingen.1

Conclusie

Dit is de eerste MRI-studie die FXS en ASS in de kindertijd vergelijkt. Daarbij worden opvallend verschillende patronen van hersen- en gedragsontwikkeling gezien bij twee neurologische ontwikkelingsstoornissen met een overlap in gedragskenmerken.1

FXS-gerelateerde veranderingen waren al aanwezig vanaf de leeftijd van 6 maanden, terwijl ASS-gerelateerde veranderingen zich ontvouwden gedurende de eerste 2 levensjaren, beginnend met geen detecteerbare groepsverschillen bij 6 maanden. Het blijkt dat cognitie en gedrag op jonge leeftijd relatief intact zijn bij zuigelingen die later autisme ontwikkelen. De toegenomen groei van de amygdala tussen 6 en 12 maanden vindt plaats voor er sprake is van sociale stoornissen en ruim voor de leeftijd wanneer de symptomen consolideren tot het dan te diagnosticeren ASS.1

Het gevonden geleidelijke begin van hersen- en gedragsveranderingen bij ASS, maar niet bij FSX, suggereert een leeftijd- en stoornis-specifiek patroon van een cascade van hersenveranderingen voorafgaand aan de diagnose autisme.1

Referenties

  1. Shen MD, et al. Am J Psychiatry, 2022; https://doi.org/10.1176/appi.ajp.21090896
  2. Mosconi MW, et al. Arch Gen Psychiatry, 2009; https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.19
  3. NHG [Huisartsenbrochure]; https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/uploads/huisartsenbrochure_fragiele_x_syndroom.pdf

Vroege detectie van PDAC via op fecale microbiota gebaseerde screening

Ductaal adenocarcinoom is de meest voorkomende vorm van pancreaskanker en een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde sterfte, ondanks relatief lage incidentiecijfers. De diagnose wordt vaak pas gesteld als de ziekte zich al in een vergevorderd stadium bevindt.1 In een eerder onderzoek werden meerdere symptomen gevonden, waaronder dorst en donkere urine, die in verband kunnen worden gebracht met kanker van de pancreas. De diagnose kan hiermee al bij de huisarts worden gesteld waardoor patiënten mogelijk eerder kunnen worden doorverwezen voor diagnostische tests en behandeling.2 Nauwkeurige, niet-invasieve diagnostische opties zijn echter nog steeds niet beschikbaar. Bij het huidige onderzoek is gekeken naar fecale- en speeksel microbiota als potentiële diagnostische biomarkers.1

Opzet van het onderzoek

Door middel van shotgun-metagenomische en 16S-rRNA-amplicon-sequencing, is geanalyseerd of er een waarneembaar verschil was tussen saliva- en feacesmonsters bij patiënten met en zonder PDAC. Ook werd gezond en tumorreus weefsel van de pancreas gebruikt. Er werd gestart met een Spaanse case-control studie (n=136). De resultaten werden vervolgens gevalideerd in een Duitse case-control studie (n=76) en via gegevens van 25 openbare studiepopulaties (n = 5792) welke verschillende landen besloegen.1

Fecale microbiota geassocieerd met PDAC

Bij de Spaanse studie werden monsters gebruikt van patiënten met PDAC (n=57), met chronische pancreatitis (n=27) – een risicofactor voor pancreaskanker – en personen zonder PDAC welke dienden als controle (n=50). Laatstgenoemde waren afkomstig van dezelfde ziekenhuizen en waren gepaard met de patiënten onder andere op basis van leeftijd, geslacht, bloedgroep en familiegeschiedenis. In tegenstelling tot wat in andere onderzoeken was gevonden en wat men zou verwachten, bleek het orale microbioom niet geassocieerd te zijn met pancreaskanker, maar de microben in de ontlasting wel. PDAC werd geïdentificeerd met een nauwkeurigheid tot 0,84 area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) op basis van een set van 27 soorten micro-organismen uit de ontlasting (voornamelijk bacteriën). Wanneer gecombineerd met de minder specifieke carbohydraatantigen (CA) 19-9-serummarker, verbeterden de prestaties verder tot een nauwkeurigheid van 0,94 AUROC. Het ziektestadium van PDAC – bij 25 patiënten nog in de beginstadia (T1, T2) en bij 32 proefpersonen al in latere stadia (T3, T4), had geen invloed op de resultaten. Dit geeft volgens de onderzoekers aan dat de veranderingen in microbioom al vroeg tijdens de progressie van de ziekte ontstaan.1

Validatie van gevonden resultaten

De bevindingen werden gevalideerd in een Duitse case-control studie waarbij monsters van patiënten met PDAC (n=44) en zonder (n=32) PDAC werden gebruikt. Daar bleek ook sprake te zijn van een hoge voorspellende nauwkeurigheid (0,84 AUROC). Het op fecaal microbiota gebaseerd classificatiemodel, beperkt tot PDAC-verrijkte soorten, was daarnaast zeer ziektespecifiek wanneer gevalideerd aan de hand van bestaande gegevens uit de beschikbare metagenomische studiepopulaties (18 landen) voor verschillende gezondheidsproblemen waaronder type 1- of type 2-diabetes, colorectale kanker, borstkanker, leverziekten, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, alsook gezonde controles.1

Verschillende fecale PDAC-markers waren detecteerbaar in pancreastumor en niet-tumorweefsel met behulp van 16S-rRNA-sequencing en fluorescentie in-situ hybridisatie.1

Conclusie

De resultaten van het onderzoek geven aan dat niet-invasieve, robuuste en specifieke screening op basis van fecale microbiota voor de vroege detectie van PDAC, complementair aan bestaande markers, haalbaar is.1

Referenties

  1. Kartal E, et al. Gut. 2022; https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-324755
  2. Liao W, et al. Br J Gen Pract. 2021; https://doi.org/10.3399/BJGP.2021.0153

Gebruik antistollingsmiddelen onveilig bij endovasculaire behandeling voor ischemisch herseninfarct

Bij de behandeling van een herseninfarct kan in een subgroep van mensen met een occlusie in de grote vaten het bloedstolsel verwijderd worden met behulp van een katheter. Ter aanvulling worden dan vaak antistollingsmiddelen gegeven om trombotische complicaties te voorkomen en reperfusie te verbeteren. De effecten en risico's van antitrombotica voor deze indicatie zijn echter onbekend. Een mogelijke keerzijde van de antistollingsmiddelen – acetylsalicylzuur (aspirine) en heparine – is dat ze (hersen)bloedingen kunnen veroorzaken. Of de behandeleffecten opwegen tegen de risico’s is in de huidige studie onderzocht.

Methoden

Het gaat hier om een open-label, multicenter, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met een twee bij drie factorieel design waaraan vijftien centra in Nederland deelnamen. Volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met een ischemisch herseninfarct, als gevolg van een grote intracraniële occlusie in de voorste circulatie bij wie endovasculaire behandeling binnen 6 uur na het begin van de symptomen kon worden gestart, werden geïncludeerd. Intracraniële bloedingen werden uitgesloten. De patiënten werden willekeurig ingedeeld (1:1) om peri-procedurele intraveneuze aspirine (300 mg bolus) of geen aspirine te krijgen, en willekeurig ingedeeld (1:1:1) om intraveneus matig gedoseerde ongefractioneerde heparine (5000 IE bolus gevolgd door 1250 IE/u gedurende 6 uur), laag gedoseerde ongefractioneerde heparine (5000 IE bolus gevolgd door 500 IE/u gedurende 6 uur) of geen ongefractioneerde heparine te krijgen.1

De veiligheid en werkzaamheid van de toediening van aspirine en heparine tijdens endovasculaire behandeling bij de patiënten werd onderzocht. De primaire uitkomstmaat was de modified Rankin Scale (mRS) welke op dag 90 werd afgenomen en informatie geeft over de functionele status van een persoon na een beroerte (0=geen symptomen; 6=overlijden). Patiënten met pre-beroerte invaliditeit (mRS score > 2) waren aan de start van het onderzoek geëxcludeerd. Een symptomatische intracraniële bloeding was de belangrijkste veiligheidsuitkomst.1

Resultaten

Tussen 22 januari 2018 en 27 januari 2021 werden er 663 patiënten willekeurig ingedeeld waarvan er 628 (95%) toestemming gaven om hun gegevens te gebruiken voor de analyses van het onderzoek. Op 4 februari werd, na een tussentijdse analyse door een onafhankelijke commissie, het onderzoek om veiligheidsredenen stopgezet. Het risico van symptomatische intracraniële bloeding bleek hoger bij patiënten die aspirine kregen dan bij patiënten die geen aspirine kregen (43 [14%] van 310 vs. 23 [7%] van 318; aangepaste OR = 1,95; 95% CI, 1,13-3,35), evenals bij patiënten die ongefractioneerde heparine kregen dan bij patiënten die geen ongefractioneerde heparine kregen (44 [13%] van 332 vs. 22 [7%] van 296; aangepaste OR = 1,98; 95% CI, 1,14-3,46). Zowel aspirine (aangepaste gemeenschappelijke OR = 0,91; 95% CI, 0,69-1,21) als ongefractioneerde heparine (aangepaste gemeenschappelijke OR = 0,81; 95% CI, 0,61-1,08) leidden verder tot een niet-significante verschuiving naar slechtere scores op de mRS.1

Interpretatie

Periprocedurele intraveneuze aspirine en ongefractioneerde heparine tijdens endovasculaire behandeling van een beroerte zijn beide geassocieerd met een verhoogd risico op symptomatische intracraniële bloedingen zonder bewijs voor een gunstig effect op functionele uitkomt.1

Anders dan misschien werd verwacht suggereren de resultaten van het onderzoek dat het vermijden van routinematige periprocedurele behandeling met aspirine of ongefractioneerde heparine de kans op herstel na endovasculaire beroertebehandeling kan vergroten. De onderzoekers geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van antitrombotische middelen tijdens endovasculaire beroertetherapie voor andere indicaties, bijvoorbeeld acute carotisstenting, verder geëvalueerd moet worden.1

Referenties

  1. MRCLEAN-MED. Verkregen via https://mrclean-med.nl/, op 10-03-2022
  2. Van der Steen W, et al. The Lancet, 2022; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00014-9

Robot voert zelfstandig laparoscopische darmanastomosen uit

Autonome robot anastomose is een uitdagende taak. Het vereist ingewikkelde beeldvorming, weefseltracering en chirurgische planningstechnieken, en moet nauwkeurig kunnen worden uitgevoerd via aanpasbare controlestrategieën, vaak in ongestructureerde en vervormbare omgevingen. Het laparoscopisch uitvoeren van een anastomose is nog uitdagend omdat hoge wendbaarheid en herhaalbaarheid noodzakelijk zijn onder bewegings- en zichtbeperkingen. Daarnaast is het verbinden van twee losse stukken darm op zichzelf al een bijzonder risicovolle operatie omdat een klein lek in de darmen tot ernstige complicaties kan leiden.1

Robot getraind voor darmanastomose

De STAR is uitgerust met een 3D-scanner zodat hij alle verschillende structuren en texturen in het lichaam herkent.1 Het is de opvolger van een robot welke in 2016, onder menselijke begeleiding, al in staat was om een darmoperatie bij een varken te uit te voeren. Hierbij was nog een grote incisie benodigd.2 Nu betreft het een kijkoperatie en moet de robot zelfstandig werken. Operaties aan weke delen zijn vooral moeilijk voor robots omdat zich onverwachte problemen kunnen voordoen die een snelle aanpassing vereisen. STAR heeft een besturingssysteem waarvan het algoritme met behulp van machine learning is getraind. Hierdoor kan hij het operatieplan wanneer nodig direct aanpassen.1

De onderzoekers geven aan dat de STAR het eerste robotsysteem is die een operatieplan in zacht weefsel plant, aanpast en uitvoert met minimale menselijke tussenkomst.1

Operaties bij varkens

Het onderzoek bestond uit in-vitro (fantoomvarken) en in-vivo kijkoperaties waarbij twee stukken dunne darm moesten worden verbonden. Bij de in-vitro operaties werden de kwaliteitscriteria beoordeeld van het ontwikkelde autonome systeem, maar ook van deskundige chirurgen (handmatig uitgevoerde kijkoperatie) en van robot-geassisteerde operaties (RAS). Toen bleek dat STAR voldeed aan de kwaliteitscriteria kon hij worden ingezet om laparoscopische dunne darmanastomosen uit te voeren bij vier Yorkshire varkens. Ter controle vond bij een vijfde varken de ingreep handmatig plaats.1

In een video wordt meer informatie gegeven over de anastomose en kan ook de werkelijke operatie op het varken worden bekeken.3

Robot presteert beter

Gegevens van het fantoommodel gaven aan dat het autonome systeem betere prestaties afleverde dan de chirurgen en RAS, in termen van consistentie en nauwkeurigheid. Dit werd ook gerepliceerd in het in-vivo model. Een week na de operatie werden de geopereerde weefsels onderzocht. De resultaten van de robot waren vergelijkbaar met die van menselijke chirurgen.1

Relevantie van het onderzoek

Het onderzoek toont aan dat chirurgische robots met een hoge mate van autonomie het potentieel hebben om de consistentie, de resultaten voor de patiënt en de toegang tot een standaard chirurgische techniek te verbeteren.1

Referenties

  1. Saeidi H, et al. Sci Robot. 2022; https://doi.org/10.1126/scirobotics.abj2908
  2. Shademan A, et al. Sci Transl Med. 2016; https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad9398
  3. Eurekalert van 26 januari. Verkregen via https://www.eurekalert.org/multimedia/815287, op 10-03-2022

Nieuw type immunotherapie elimineert kanker in enkele dagen bij muizen

Cytokines zijn oplosbare moleculaire boodschappers die ziektebestrijdende immuuncascades in het lichaam activeren en verspreiden als reactie op stimuli van antigeen-presenterende cellen. Bij immuno-oncologie (IO) initiëren exogene cytokines de activering van het immuunsysteem om de omvang en aard van de verworven antitumorimmuunrespons te optimaliseren.

IL-2 kan leiden tot ernstige bijwerkingen

Interleukine-2 (IL-2) is van bijzonder belang voor immunotherapie vanwege de cruciale rol die het speelt bij de regulatie van immuuncellen, zoals T-cellen. Toediening van recombinant IL-2 (hoge dosis bolus) is door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor gebruik bij melanoom en nierkanker sinds 1992. De halfwaardetijd van IL-2 in het bloed is echter in de orde van minuten en hoge dosis infusieregimes zijn nodig om een substantiële tumorreductie bij patiënten met kanker op te wekken. Helaas kan dit resulteren in bijwerkingen; een van de ernstige bijwerkingen is vasculair leksyndroom wat leidt tot vochtophoping en weefselschade in belangrijke organen zoals de lever, het hart en de nieren. Dit beperkt de dosis van IL-2 die kan worden toegediend en vereist in sommige gevallen stopzetting van de therapie.3

Bolletjes die IL-2 produceren

In het huidige onderzoek gebruikten de onderzoekers speciale ‘geneesmiddelenfabriekjes', bolletjes (beads) waarmee continu hoge dosissen van IL-2 kunnen worden toegediend. Er werd gekeken naar de effectiviteit en of systemische bijwerkingen van cytokines konden worden vermeden. Het idee was dat de bolletjes een sterkere immuunrespons uitlokken dan bestaande IL-2 behandelingsregimes omdat de beadshogere concentraties van het eiwit rechtstreeks aan tumoren afgeven.

De medicijnproducerende bolletjes kunnen met een minimaal invasieve operatie worden geïmplanteerd. Elk bolletje bevat cellen die zijn gemanipuleerd om IL-2 te produceren en is ingekapseld in een beschermend omhulsel. Er werden alleen componenten gekozen die eerder veilig waren gebleken voor gebruik bij mensen, en de veiligheid van deze nieuwe behandeling werd in meerdere testen aangetoond.

Testen en resultaten

Het omhulsel beschermt de cytokine-producerende cellen. Het is gemaakt van materialen die het immuunsysteem herkent als vreemde voorwerpen, maar niet als directe bedreigingen. Uit onderzoek bleek dat de bolletjes lang aanwezig bleven, dat meerdere malen doseren mogelijk was en dat ze gradueel ‘uitgezet’ werden door de reactie van het lichaam op lichaamsvreemde stoffen. De cytokinestroom werd na ongeveer 15 tot 30 dagen uitgeschakeld. Er wordt geschat dat dat voldoende tijd is om het immuunsysteem te trainen.4

Bij de dierproeven werden de medicijnproducerende bolletjes eenmalig geplaatst ter behandeling van peritoneale tumoren in ovariële en colorectale muismodellen. Toen eenmaal de juiste dosis was vastgesteld waren de onderzoekers in staat om de tumoren in slechts zes dagen uit te roeien bij 100% van de dieren met eierstokkanker en bij zeven van de acht (87,5%) dieren met colorectale kanker.

Toekomst

De onderzoekers geven aan dat de medicijnfabrieken een sterkere immuunrespons uitlokken dan bestaande IL-2 behandelingsregimes omdat hogere concentraties van het eiwit rechtstreeks aan de tumoren worden afgegeven. Dezelfde algemene benadering die in deze studie wordt gebruikt zou kunnen worden toegepast om kanker van de alvleesklier, lever, longen en andere organen te behandelen. De medicijnfabrieken zouden naast tumoren kunnen worden geplaatst en binnen de bekleding die deze organen en de meeste andere omgeeft. En als een ander cytokine nodig is om een specifieke vorm van kanker aan te pakken, kunnen de beads worden geladen met gemanipuleerde cellen die die specifieke immunotherapeutische verbinding maken.

Volgens de onderzoekers zouden klinische proeven op mensen al in de herfst van 2022 kunnen beginnen omdat een van de belangrijkste ontwerpcriteria van het team was om kankerpatiënten zo snel mogelijk te helpen.

Referenties

  1. Persbericht ScienceDaily van 2maart 2022. 'Drug factory' implants eliminate ovarian, colorectal cancer in mice. Verkregen via https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220302150351.htm, op 04-03-2022
  2. Nash AM, Jarvis MI, Aghlara-Fotovat S, Mukherjee S, Hernandez A, Hecht AD, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors. Sci Adv. 2022; https://doi.org/10.1126/sciadv.abm1032
  3. Baluna R, Vitetta ES. Vascular leak syndrome: a side effect of immunotherapy. Immunopharmacology. 1997; https://doi.org/10.1016/s0162-3109(97)00041-6
  4. Bioengineers at Rice tackle ovarian and colorectal cancer with disease-fighting implants.  Rice University. Verkregen via https://youtu.be/8HegA8q807o, op 04-03-2022