Immuungerelateerde bijwerkingen van checkpointremmers

Bij immuuntherapie wordt de natuurlijke afweerreactie tegen tumorcellen versterkt en gemanipuleerd. Immuuntherapie met checkpointremmers kan zorgen voor immuungerelateerde bijwerkingen die lijken op immunologische ziekten.  Om deze reden worden patiënten met reeds bestaande auto-immuunziekten normaal gesproken uitgesloten van klinische studies naar deze behandeling.

Onderzoek

In dit patiënt-controleonderzoek is het risico op immuungerelateerde bijwerkingen bekeken bij patiënten met en zonder bestaande auto-immuunaandoening, terwijl ze met checkpointremmers werden behandeld voor melanoom (graad III en graad IV).

Onderzoeksresultaten

110 patiënten met een bestaande immuunaandoening werden geïncludeerd (47 [43%] auto-immuun schildklierziekte, 26 [23%] huidziekte, 14 [13%] reumatoïde artritis of spondylartritis, 23 [21%] anders). Er werden 330 controles geselecteerd. Er was een mediane follow-upperiode van 7,2 maanden voor patiënten met een immuunaandoening en 6,9 maanden voor controles.

De oddratio's (OR’s) van ontwikkelen van alle en graad ≥ 3 immuungerelateerde bijwerkingen onder patiënten met een immuunaandoening in vergelijking met controles was respectievelijk 1,91 (95% betrouwbaarheidsinterval of BI (1,56 tot 2,27)) en 1,44 (95% BI (1,08 tot 1,82)).

Patiënten met een bestaande immuunaandoening hadden een verhoogd risico op meerdere immuungerelateerde bijwerkingen (OR 1,46, 95% BI (1,15 tot 2,67)) en een kortere tijd tot aanvang van deze bijwerkingen. Daarentegen was er geen verschil in bijwerkinggerelateerde mortaliteit noch in de mate van stopzetting van de behandeling.

Analyse onthulde een betere overleving na 24 maanden onder de patiënten met een immuunaandoening vergeleken met de controlegroep (64.8% vs 45.9%; p=0,02). Dertig procent van patiënten met een immuunaandoening ervoer een opvlamming van hun aandoening tijdens de follow-up. Immuunsupressie (17% van de patiënten) voor de start van het onderzoek voorkwam niet dat immuungerelateerde bijwerkingen optraden. De onderzoekers geven verder aan dat er een associatie is tussen subsets van bestaande immuunaandoeningen en orgaanspecifieke immuungerelateerde bijwerkingen.

CONCLUSIE

Patiënten met een bestaande immuunaandoening hadden een groter risico op ernstige en meerdere immuungerelateerde bijwerkingen, maar een betere overleving dan controles. Patiënten met een al bestaande immuunaandoening komen dus in aanmerking voor immuuntherapie met checkpointremmers, maar hebben baat bij een nauwgezette monitoring op het optreden van immuungerelarteerde bijwerkingen, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling.

Referentie

  1. Plaçais et al. Ann Rheum Dis. 2022; https://doi.org/10.1136/ard-2022-222186

Baby's korter in ziekenhuis dankzij orale antibioticatherapie

Overschakelen van intraveneuze (IV) antibioticatherapie naar orale (OR) antibioticatherapie bij pasgeborenen wordt nog niet toegepast vanwege onzekerheden over blootstelling en veiligheid. Nederlandse onderzoekers hebben daarom de werkzaamheid en veiligheid beoordeeld van een vroege overschakeling van IV naar OR-antibiotica in vergelijking met een volledige IV-antibioticakuur bij pasgeborenen met een waarschijnlijke bacteriële infectie.1

Onderzoek

In deze multicentrische, gerandomiseerde, klinische trial werden patiënten uit zeventien Nederlandse ziekenhuizen gerekruteerd. Neonaten (leeftijd 0-28 dagen, lichaamsgewicht ≥ 2 kg) bij wie langdurige behandeling met antibiotica geïndiceerd was vanwege een waarschijnlijke bacteriële infectie werden willekeurig toegewezen (1:1) om over te stappen op een orale suspensie van amoxicilline 75 mg/kg plus clavulaanzuur 18-75 mg/kg (OR groep) of om door te gaan met IV-antibiotica (IV groep).1 In beide groepen werd altijd gestart met 48 uur intraveneus behandeling en ze werden zeven dagen lang behandeld.1,2

De primaire uitkomstmaat was het cumulatieve bacteriële herinfectiepercentage 28 dagen na beëindiging van de behandeling. Secundaire uitkomsten waren klinische verslechtering en duur van de ziekenhuisopname.1

Resultaten

510 neonaten werden willekeurig toegewezen aan de orale amoxicilline-clavulaan groep (n=255) en de IV-antibioticum groep (n=255). Tijdens de studie vielen er zes neonaten uit.1

Het cumulatieve herinfectiepercentage op dag 28 was vergelijkbaar tussen de groepen, namelijk één [<1%] van 252 neonaten in de OR groep vs één [<1%] van 252 neonaten in de IV groep. Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen in gerapporteerde bijwerkingen (127 [50%] vs 113 [45%]). De mediane duur van de ziekenhuisopname significant korter in de OR groep dan in de IV groep (3-4 dagen vs 6-8 dagen; p<0-0001).1

Conclusie

Een vroege switch van intraveneus naar orale antibiotica met amoxicilline-clavulaanzuur is niet-inferieur aan een volledige intraveneuze antibioticakuur bij neonaten met een waarschijnlijke bacteriële infectie en is niet geassocieerd met een verhoogde incidentie van bijwerkingen.1

Interpretatie

Standaard worden baby’s middels een infuus zeven dagen behandeld voor een bacteriële infectie. Hiervoor moet een infuus worden aangelegd en de baby moet die dagen in het ziekenhuis blijven. Orale toediening van antibiotica via een drank kan door de ouders van een baby zelf worden uitgevoerd. Dit betekent dat de baby sneller naar huis kan wat zowel de ouders, maar ook de zorg ten goede komt. De onderzoekers geven aan dat nu moet worden uitgezocht hoe deze behandeling kan worden geïmplementeerd in de ziekenhuizen.3

Het onderzoek is onderdeel van de Reduction of intravenous Antibiotics In Neonates studie (RAIN studie). Deze is opgezet vanuit een samenwerking tussen Franciscus Gasthuis & Vlietland en het Erasmus MC (Rotterdam).2,3

Referenties

  1. Plaçais et al. Ann Rheum Dis. 2022;  https://doi.org/10.1136/ard-2022-222186
  2. Reduction of intravenous Antibiotics In Neonates (RAIN); http://www.rainstudie.nl/
  3. Franciscus Gasthuis & Vlietland [nieuws]; https://www.franciscus.nl/nieuws/nieuws-item/t/onderzoek-opname-pasgeborene-met-infectie-kan-stuk-korter

Een rol voor bacteriële histamine bij abdominale pijn

Darmbacteriën zijn betrokken bij het ontstaan van chronische pijnstoornissen, maar de onderliggende mechanismen zijn onduidelijk.1 In een eerdere studie was al aangetoond dat het verminderen van de inname van fermenteerbare koolhydraten de buikpijn verbeterde bij patiënten met PDS. Dit ging gepaard met veranderingen in de darmmicrobiota en verlaagde histamineconcentraties in de urine.2

Onderzoeksresultaten

In het huidige onderzoek is de rol van darmbacteriën en van histamine bij viscerale overgevoeligheid onderzocht. Kiemvrije muizen werden daarvoor gekoloniseerd met fecale microbiota van patiënten met PDS.1

Muizen die gekoloniseerd werden met fecale microbiota van patiënten met een hoog histaminegehalte in de urine, ontwikkelden viscerale hyperalgesie en activatie van mestcellen. Wanneer deze muizen gevoed werden met een dieet met minder fermenteerbare koolhydraten, vertoonden de dieren een afname in viscerale overgevoeligheid en mestcelophoping in het colon. Vastgesteld werd dat de fecale microbiota van patiënten met PDS met een hoog, maar niet met een laag, urinair histaminegehalte in vitro grote hoeveelheden histamine produceerden.1

Klebsiella aerogenes werd geïdentificeerd als een belangrijke vervaardiger van de histamine. Deze bacteriestam was overvloedig aanwezig in de fecale microbiota van drie onafhankelijke cohorten van patiënten met PDS in vergelijking met gezonde individuen.1

Farmacologische blokkade van de histamine 4 receptor in vivo remde viscerale overgevoeligheid en verminderde mestcelophoping in het colon van kiemvrije muizen gekoloniseerd met de fecale microbiota van patiënten met PDS.1

Conclusie

Bacteriële histamine werkt door het aantrekken van mestcellen naar de dikke darm via activering van de histamine 4 receptor. De auteurs identificeerden Klebsiella aerogenes, aanwezig in de darmmicrobiota van veel patiënten met PDS, als de belangrijkste bacteriële producent van histamine.1

Deze resultaten suggereren dat therapeutische strategieën gericht tegen bacteriële histamine zouden kunnen helpen bij de behandeling van viscerale hyperalgesie in (een subset van) PDS-patiënten met chronische buikpijn.1

Referenties:

  1. De Palma et al. Sci Transl Med. 2022; http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.abj1895
  2. McIntosh et al. Gut. 2017; http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2015-311339

De meest voorkomende symptomen van hart- en vaatziekten

Pijn op de borst is het meest voorkomende en herkenbare symptoom van een hartaanval. Minder bekende symptomen zijn echter dyspneu, vermoeidheid, zweten, misselijkheid en licht gevoel in het hoofd en worden atypisch genoemd.1 Volgens een eerdere publicatie kan dit te wijten zijn aan het feit dat er te weinig vrouwen zijn opgenomen in de klinische studies waarvan deze symptoomlijsten zijn afgeleid.2

In de huidige publicatie worden de symptomen uitgewerkt van zes hart- en vaatziekten (HVZ): hartaanval, hartfalen, hartklepaandoeningen, beroerte, hartritmestoornissen, en perifere slagader- en aderaandoeningen. Daarbij wordt ook ingegaan op symptomen over de tijd en sekseverschillen.1

Hartaanval

Acuut coronair syndroom (ACS) is een term die verwijst naar elke hartaandoening die wordt veroorzaakt door een plotseling verlies van bloedtoevoer naar het hart. Het meest voorkomende symptoom van ACS, met name een hartaanval, is pijn op de borst welke kan uitstralen naar de kaak, schouder, arm of bovenrug. Dyspneu, zweten of koud zweet, ongewone vermoeidheid, misselijkheid en licht gevoel in het hoofd komen daarnaast het vaakst voor.
Vrouwen hebben een grotere kans dan mannen om naast pijn op de borst meerdere symptomen te melden.1

Hartfalen

Dyspneu is een kenmerk van hartfalen.
Vroegtijdige symptomen, kunnen bestaan uit maag- en darmklachten (zoals maagklachten, misselijkheid, braken en gebrek aan eetlust) en vermoeidheid (resulterend in inspanningsintolerantie). Andere symptomen zijn insomnia en slaapproblemen, pijn (op de borst) en stemmingsstoornissen (voornamelijk depressie en angst). Daarnaast zijn cognitieve stoornissen (brain fog oftewel hersenmist en geheugenproblemen) vaak voorkomend.
Vrouwen met hartfalen melden een grotere verscheidenheid aan klachten, hebben vaker depressies en angststoornissen en melden een lagere kwaliteit van leven in vergelijking met mannen met hartfalen. Vrouwen hebben vaker dan mannen verschillende klachten waaronder ook een hogere intensiteit van pijn (in andere delen van het lichaam, niet alleen pijn op de borst).
Oudere volwassenen ervaren over het algemeen minder dyspneu in vergelijking met jongere volwassenen.1

Hartklepaandoeningen

Hartklepaandoeningen zijn een frequente oorzaak van hartfalen, met symptomen die over het algemeen niet te onderscheiden zijn van andere oorzaken voor hartfalen.
In milde gevallen van hartklepaandoeningen kunnen mensen jarenlang geen klachten hebben, gevolgd door een periode van progressieve symptomen, als gevolg van de kleplaesie zelf of secundaire myocardiale remodellering en disfunctie.
Vrouwen met aortastenose melden bij progressie vaker dyspneu en inspanningsintolerantie en hebben een grotere kans om fysiek kwetsbaar te zijn dan mannen. Ze hebben vaker lagere scores op de New York Heart Association Functional Classification (een standaardclassificatiesysteem voor hartfalen). Mannen met klepaandoeningen melden vaker pijn op de borst dan vrouwen met klepaandoeningen.1

Beroerte

Een beroerte veroorzaakt doorgaans herkenbare symptomen die onmiddellijke medische hulp vereisen. Om deze symptomen te herkennen bestaat het acroniem F.A.S.T. welke staat voor Face, Arm, Speech, Time. In het Nederlands vertaald is dit 'GAST': Gezicht, Arm, Spraak en Tijd. Andere symptomen van een beroerte zijn verwardheid, duizeligheid, verlies van coördinatie of evenwicht en visuele veranderingen.
Vrouwen die een beroerte meemaken hebben meer kans om zich te presenteren met niet-focale symptomen (bijvoorbeeld hoofdpijn en coma/stupor) dan mannen.
Na een beroerte kunnen sommige symptomen blijven bestaan en voortdurende zorg vereisen. Ook moet dan gekeken worden of er sprake is van angst, depressie, vermoeidheid en pijn. De post-stroke pijn kan pas maanden later optreden.1

Hartritmestoornissen

Ritmestoornissen (aritmieën) hebben hartkloppingen als kenmerkend symptoom (het waarnemen van de hartslag als onregelmatig, snel, fladderend of stotterend). Dit geldt ook voor de meest voorkomende aritmie; atriumfibrilleren (AF) welke zich ook kan presenteren met vermoeidheid, dyspneu en duizeligheid als niet-specifieke symptomen.
Patiënten met nieuw beginnend AF presenteren zich vaak asymptomatisch of met niet-specifieke symptomen; vermoeidheid, dyspneu en duizeligheid zijn daarbij het vaakst voorkomend en pijn op de borst, duizeligheid, presyncope/syncope en angst minder vaak voorkomend.
Vrouwen en jongere volwassenen met AF hebben vaker last van hartkloppingen, terwijl mannen vaker geen symptomen hebben.
Oudere volwassenen hebben meer kans op niet-specifieke of geen symptomen.
Verschillen in symptomen zijn ook gevonden bij volwassenen met een donkere huidskleur. Deze volwassen ervaren meer hartkloppingen, dyspneu, inspanningsintolerantie, duizeligheid en ongemak op de borst in vergelijking met mensen die Spaans of blank zijn.1

Perifere slagader- en aderaandoeningen

Perifere vaatziekten en de bijbehorende symptomen kunnen ontstaan door arteriële of veneuze pathologie. We spreken dan over perifere slagader- of aderaandoeningen.
Patiënten met de arteriële variant kunnen geen symptomen hebben of het klassieke symptoom van claudicatio ontwikkelen (pijn in een of beide kuitspieren die optreedt tijdens het lopen en afneemt als men rust). Niet-klassieke symptomen, te weten pijn in andere delen van de benen na inspanning, zijn echter de meest voorkomende symptomen. Symptomen worden bij deze slagaderaandoening in verband gebracht met een verhoogd risico op een hartaanval en beroerte, waarbij mannen een hoger risico lopen dan vrouwen. Depressie komt vaak voor, vooral bij ernstiger vaatlijden, vrouwen en mensen die ouder zijn of tot verschillende raciale en etnische groepen behoren.
Bij de veneuze variant van perifeer vaatlijden kan, net als bij de arteriële variant, sprake zijn van wel of geen symptomen. Typische symptomen zijn pijn in de benen, een zwaar of gespannen gevoel in de benen, vermoeidheid, kramp, rustelozebenensyndroom en huidirritatie. Volwassenen jonger dan 65 jaar zouden vaker pijn, een zwaar gevoel in de benen en vermoeidheid ervaren dan oudere volwassenen. Bij de aderaandoening hebben patiënten soms symptomen terwijl er geen zichtbare tekenen van de aandoening zijn.
Sekseverschillen bij ader- en slagaderaandoeningen worden vooral gezien bij de arteriële variant. Vrouwen hebben vaker de niet-klassieke symptomen (pijn in andere delen) of helemaal geen symptomen en diagnose wordt bemoeilijkt door comorbide aandoeningen. Er wordt daarnaast ten onrechte gedacht dat deze variant vaker bij mannen voorkomt. Vrouwen met een slagaderaandoening hebben een snellere achteruitgang, slechtere kwaliteit van leven en een hogere last van depressie.1

Afsluitend

Het belangrijk om te realiseren dat symptomen van HVZ niet statisch zijn en in de loop van de tijd kunnen variëren in voorkomen of ernst. Daarnaast dient men rekening te houden met geslacht, ras of etniciteit.
Bij meerdere van de genoemde HVZ blijkt sprake te zijn van depressie en/of angst bij de patiënt. Cognitieve problemen, bijvoorbeeld na een beroerte, kunnen van invloed zijn op hoe en of symptomen worden ervaren of opgemerkt. Aangeraden wordt om stemming en cognitieve symptomen dan ook gedurende het ziekteverloop te meten.
Er is meer informatie nodig over de relatie tussen symptomen en klinische gebeurtenissen, evenals de onderliggende HVZ-pathogenese. Ondanks beperkingen in meting en complexiteit in hoe ze worden ervaren, hebben symptomen een duidelijke relevantie voor de diagnose, monitoring en behandeling van HVZ-ziekten.1

Referenties

  1. Jurgens CY, et al. Circulation. 2022; https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001089
  2. Wenger NK, et al. Circulation. 2022; https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001071

Heupairbags verlagen incidentie heup- en bekkenfracturen bij ouderen

Naar schatting valt een derde van alle patiënten in de leeftijd van > 65 jaar elk jaar, en de helft daarvan valt herhaaldelijk. ‎Als men ouder wordt, neemt de kans op een heup- of bekkenfractuur toe. Dit kan ernstige gevolgen hebben, zoals invaliditeit.

De heupairbag

In de huidige pilotstudie is gebruik gemaakt van de Wolk heupairbag. De gebruikte variant is ontwikkeld in samenwerking met de Technische Universiteit Delft (TU Delft). Het bestaat uit een gordel met twee airbags aan elke kant voor de linker- en rechterheup, die gemakkelijk onder elk type kleding kan worden gedragen. De heupairbag bevat sensoren die de bewegingen van de drager en diens positie ten opzichte van de vloer meten. Een computer in het apparaat kan hiermee detecteren wanneer iemand valt wat resulteert in het opblazen van heupairbag aan de linker- of de rechterkant van de drager. De heupairbag zou een belangrijke stap in het voorkomen van letsel bij ouderen kunnen zijn.

Onderzoek

Het betreft hier een retrospectief onderzoek met 969 oudere deelnemers. Deze deelnemers woonden in instellingen voor langdurige zorg. Belangrijkste uitkomstmaten waren het optreden van valincidenten en heup-, bekken- en andere fracturen.

Resultaten

De resultaten waren positief en toonden 45% afname van heup- en bekkenfracturen. Er was geen afname van andere fracturen tijdens de onderzoeksperiode. Het aantal vallen zelf nam met 12% af.

Conclusie

De heupairbag lijkt een veilig en effectief middel te zijn om valletsel bij ouderen te voorkomen. Na invoering van de heupairbag werd een vermindering van de incidentie van heup- en bekkenfracturen gezien bij oudere patiënten die in langdurige zorginstellingen verbleven. Meer onderzoek in de vorm van een klinische trial is noodzakelijk om de ware effectiviteit van deze interventie te bepalen.

Met dank aan Dr. Banne Nemeth, Orthopedisch Chirurg in opleiding bij het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)

Referenties:

  1. Nemeth B, et al. BMC Geriatrics. 2022;https://doi.org/10.1186/s12877-022-03221-1
  2. Wolkairbag.com [afbeelding]

Vitamine B6 zou angst en depressie kunnen verminderen

De werking van de hersenen is afhankelijk van een evenwicht tussen exciterende en inhiberende neuronen. Een verstoring van dit evenwicht, in de richting van excitatie, leidt mogelijk tot stemmingsstoornissen en neuropsychiatrische aandoeningen. Vitamine B6 en B12 zijn betrokken bij verschillende metabole processen die neurale excitatie verminderen en inhibitie verhogen.

In het huidige onderzoek werd specifiek onderzocht wat de impact is van het supplementeren van een hoge dosis vitamine B6 of vitamine B12 op een reeks uitkomstmaten die verband houden met de balans tussen neurale inhibitie en excitatie.

Vitamine B6

Van vitamine B6 is bekend dat het de productie van GABA door het lichaam verhoogt. Een overactiviteit in de neuronen zal door GABA worden geremd en dit heeft een kalmerend effect op de hersenactiviteit. Vitamine B6 is een co-enzym voor de productie van andere neurotransmitters zoals serotonine, dopamine en noradrenaline. Het is ook betrokken bij de homocysteïne-cysteïne cyclus met als effect een vermindering van homocysteïne, een agonist van de exciterende NMDA-receptor.

Vitamine B12

Vitamine B12 kan vitamine B6 vervangen in de homocysteïne-cysteïne cyclus. Bovendien kan vitamine B12 indirect de inhibitie-excitatie balans beïnvloeden via zijn rol bij het handhaven van de integriteit van myeline. Neocorticale myeline omhult waarschijnlijk meer axonen van lokale inhibitoire neuronen dan in het verleden werd aangenomen.

Onderzoek

Het betreft hier een dubbelblinde studie van vijf jaar waarin 478 volwassenen (18-58 jaar) werden gerekruteerd gedurende vijf gekoppelde fasen. Deelnemers consumeerden een maand lang, eenmaal per dag, vitamine B6, vitamine B12 of placebo (lactose) tabletten. De B12-tabletten bevatten elk 1000 μg B12 als methylcobalamine en de B6-tabletten bevatten elk 100 mg B6 als pyroxidinehydrochloride.

Zelfgerapporteerde angst en depressie werden beoordeeld bij start van het onderzoek en na suppletie. Ook werden na afloop van het onderzoek verschillende zintuiglijke metingen (visuele contrastdetectie, binoculaire rivaliteit omkeringssnelheid en een batterij van tactiele gevoeligheidstesten) vergeleken tussen de twee afzonderlijke groepen die een maand vitamines hadden ingenomen en de placebogroep.

Resultaten

Vitamine B6-suppletie verminderde zelfgerapporteerde angst, leidde tot een trend in de richting van verminderde depressie en verhoogde visuele contrastdrempels (alleen bij flankerende stimuli bijvoorbeeld in de vorm van een gestreepte achtergrond; effecten van flankerende stimuli zijn in verband gebracht met GABA-erge remming). Vitamine B6 had geen betrouwbare invloed op de andere uitkomstmaten. De onderzoekers geven aan dat de statistische kracht van de studie om kleine effectgroottes te detecteren beperkter was voor deze uitkomstmaten.

Vitamine B12-suppletie gaf een trend tot verandering in angst en visuele verwerking. Mogelijk moet deze langer worden gesupplementeerd om significante effecten, bijvoorbeeld via de invloed op myeline, terug te zien.

Conclusie

Er wordt gesuggereerd dat hoge doses vitamine B6 de inhibitieve GABA-erge neurale beïnvloeding verhoogt, wat aannemelijk lijkt gezien de rol van vitamine B6. Vitamines (via voeding) hebben veel minder bijwerkingen en worden in de toekomst mogelijk verkozen boven medicijnen, maar eerst is meer onderzoek noodzakelijk.

Referentie

  1. Field DT, et al. Hum Psychopharmacol. 2022; https://doi.org/10.1002/hup.2852

Nieuwe niet-invasieve test voor patiënten met bijnierschorsziekten

Cholesterol is essentieel voor vele biologische processen. In de bijnieren wordt cholesterol omgezet in testosteron en bijnierhormonen. Veranderingen in het ‘vervoer’ van cholesterol zijn een belangrijk kenmerk van veel ziekten, zoals het syndroom van Cushing, primair aldosteronisme, hyperandrogenisme, adrenocorticaal carcinoom en atherosclerose.

Meetmethoden

De gouden standaard ter bepaling van problemen met de bijnieren is invasief en bestaat uit het afnemen van bloed van de bijnieraders. Beeldvorming van cholesterolgebruik is ook mogelijk met het jodium-131 (131I) middel genaamd NP-59. Dit middel is een niet-invasief alternatief ter bepaling van de bijnierfunctie en de steroïd-synthese. Gebruik resulteert echter in een slechte resolutie, productieproblemen en hoge stralingsdosimetrie voor patiënten, wat het gebruik en de klinische impact ervan beperkt.

Een fluor-18 analoog van NP-59 zou de tekortkomingen van 131I moeten verhelpen en toch de mogelijkheid behouden om het cholesterolgebruik in beeld te brengen. In het huidige onderzoek is dit verder onderzocht.

Onderzoek

Recente ontwikkelingen maakten het mogelijk om via een verbeterde beknopte route een fluor analoog van NP-59 (FNP-59) te bereiden. In dit onderzoek wordt de radiochemie voor het met fluor-18 radioactief gemerkte 18F-FNP-59 beschreven alsook stralingsdosimetriestudies bij knaagdieren en in vivo beeldvorming bij Nieuw-Zeelandse konijnen uitgevoerd. Na in vivo toxiciteitsstudies werd een investigational new drug (IND) goedkeuring verkregen en werden de eerste humane beelden, gebruik makend van het nieuwe middel, met dosimetrie gemaakt.

Resultaten

In vivo toxiciteitsstudies toonden aan dat FNP-59 veilig is voor gebruik bij de beoogde dosis. Biodistributiestudies met 18F-FNP-59 toonden een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel aan als NP-59, maar met verminderde blootstelling aan straling. In vivo dierbeelden tonen verwachte opname aan in weefsels die cholesterol gebruiken: galblaas, lever en bijnieren.
De eerste beelden bij de mens vertoonden geen bijwerkingen en toonden accumulatie aan in de doelweefsels (lever en bijnieren). Een extra patiënt werd in beeld gebracht tijdens bijnierstimulatie om te testen of de opname kunstmatig verhoogd kon worden. Manipulatie van de opname werd aangetoond bij patiënten die voor stimulatie van de bijnier cosyntropine kregen; het resulteerde in een verbeterde opname.

Conclusie

18F-FNP-59 leverde beelden met een hogere resolutie op, bij een lagere stralingsdosis voor de proefpersonen. 18F-FNP-59 heeft het potentieel om een niet-invasieve test te leveren voor patiënten met adrenocorticale ziekten.

Referentie

  1. Brooks AL, et al. J Nucl Med. 2022; https://doi.org/10.2967/jnumed.122.263864

Eerste volledige multi-orgaantransplantatie ter behandeling van kanker

De afgelopen tien jaar is er opvallende vooruitgang geboekt op het gebied van orgaantransplantatie. Daarom wordt een orgaantransplantatie tegenwoordig beschouwd als een succesvolle behandeling bij eindstadiumziekten van verschillende organen, bijvoorbeeld de nieren, lever, darm, hart en longen.1 Er zijn er alleen steeds meer patiënten die een eindstadiumziekte van meer dan één orgaan tegelijkertijd bereiken. Het is vaak moeilijk om vast te stellen welk orgaan het meest aan vervanging toe is. Ook is het niet duidelijk of vervanging van één orgaan zal leiden tot verbetering van de functie van een ander orgaan en of een patiënt kan overleven of gedijen met transplantatie van slechts één van de falende organen. Transplantatiecentra die in staat zijn om multi-orgaantransplantatieoperaties uit te voeren en te beheren, worden in toenemende mate met dit scenario geconfronteerd. De centra moeten daarnaast de behoeften van de patiënt in evenwicht brengen met de beschikbaarheid van donororganen. Een multi-orgaantransplantatie brengt ook immunologische en therapeutische uitdagingen met zich mee. De immunologische respons van de multi-orgaanontvanger, die meerdere organen van dezelfde donor ontvangt, verschilt van die bij transplantatie van één orgaan.2 Verschillende studies hebben wel al aangetoond dat meervoudige orgaantransplantatie van een enkele donor niet alleen veilig en effectief is, maar ook bij ontvangers een beschermend effect lijkt te hebben tegen acute en chronische afstoting.3 Redenen zijn nog onbekend en het vereist de aanpassing van conventionele immunotherapieën.2 Een patiënt welke met gecombineerde abdominale transplantatie behandeld is voor een zeldzame kankersoort wordt hier besproken.

Casus

In 2019 kwam een 33-jarige mannelijke patiënt met symptomen van een hernia umbilicalis bij de huisarts. Als onderdeel van het pre-chirurgische proces werd zijn bloed onderzocht. Daarbij kwam naar voren dat er bij deze patiënt sprake was van Pseudomyxoma peritonei (PMP).4 PMP is een zeldzame aandoening welke meestal start vanuit een mucine producerend gezwel in de appendix. Deze barst open waardoor de kankercellen zich intra-peritoneaal kunnen verspreiden. Hierdoor ontstaan uitzaaiing in buikorganen die de gastro-intestinale functie aantasten. In het begin stadium zijn er geen klachten. Door deze slijm producerende kankercellen kunnen na verloop van tijd verschillende klinische klachten ontstaan, zoals een hernia ten gevolge van mucineuze ascites.5

Binnen enkele weken na de diagnose onderging de patiënt een negen-uur durende operatie (cytoreductiechirurgie), waarbij ongeveer 80% van de tumoren werden verwijderd. De procedure werd aangevuld met rondes van hypertherme intra-peritoneale chemotherapie (HIPEC), waarbij verwarmde chemotherapie direct in de buik wordt toegediend om resterende kankercellen en zeer kleine tumoren te helpen vernietigen. De patiënt herstelde goed.4

Een jaar later

Bij een CT-scan van een jaar later werd duidelijk dat de kanker was teruggekeerd.4 Bij 20% van de patiënten met PMP zijn de traditionele behandelingen niet effectief. Er zijn voor deze patiënten weinig tot geen aanvullende behandelingsopties. Vaak gaat het alleen nog om palliatieve opties binnen klinische studies.5 De toestand van de patiënt ging hard achteruit en begin 2021 werd gedacht dat hij nog maar zes maanden te leven had. Halverwege 2021 werd de patiënt op de wachtlijst voor transplantatie gezet.4

Multi-orgaan transplantatie

September 2021 werd de allereerste volledige multi-orgaantransplantatie uitgevoerd voor de behandeling van pseudomyxoma peritonei (PMP). De aangetaste buikorganen van de patiënt werden verwijderd en de lever, maag, pancreas en duodenum (pancreaticoduodenaal complex), milt, dunne darm en rechter dikke darm van de donor werden vervolgens allen tezamen getransplanteerd. Deze enkele zeventien-uur durende operatie werd uitgevoerd door een multidisciplinair team in de Cleveland Clinic (Verenigde Staten) en werd afgesloten met een linkszijdige ileostoma. Er traden, zoals verwacht, verschillende postoperatieve complicaties op waardoor de opnameduur in totaal 51 dagen was.4

MSC-afgeleide exosomen

De patiënt keerde kort na ontslag uit het ziekenhuis terug in verband met graft-versus-host ziekte. Hiervoor werden bij de patiënt drie doses mesenchymale stromale cel (MSC)-afgeleide exosomen toegediend, waarna de ziektesymptomen binnen twee uur waren verdwenen.4 Van mesenchymale stromale cellen (stamcellen) is aangetoond dat ze een groot potentieel hebben voor de behandeling van verschillende ziekten. Hun therapeutische effecten worden grotendeels gemedieerd door paracriene factoren, waaronder exosomen; boodschapperblaasjes. De van MSC-afgeleide exosomen bevatten onder andere cytokines, groeifactoren en mRNA's. Toenemend bewijs suggereert dat MSC-afgeleide exosomen een nieuwe celvrije therapie kunnen vertegenwoordigen met overtuigende voordelen ten opzichte van ouder-MSC's, zoals geen risico op tumorvorming en lagere immunogeniciteit.6

Conclusie

In een ziekenhuis in Cleveland is voor het eerst een volledige multi-orgaantransplantatie ter behandeling van PMP uitgevoerd. Daarnaast is, voor de eerste keer na een solide (multi-)orgaantransplantatie, graft-versus-host ziekte behandeld met MSC-afgeleide exosomen.4

Referenties

  1. Van Zanden JE, et al. Front. Immunol. 2019; https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00329
  2. Frontiers. Verkregen via https://www.frontiersin.org/research-topics/32891/current-considerations-for-multi-organ-transplantation, op 14-07-2022
  3. Loebe M. Tex Heart Inst. J. 2011; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3231521/pdf/20111000s00018p555.pdf
  4. Cleveland Clinic. Verkregen via https://my.clevelandclinic.org/patient-stories/581-man-undergoes-first-in-world-multi-organ-transplant-to-treat-rare-appendix-cancer, op 14-07-2022
  5. Sommariva A, et al. Cancers (Basel). 2021; https://doi.org/10.3390/cancers13235965
  6. Yin K, et al. Biomark Res. 2019; https://doi.org/10.1186/s40364-019-0159-x

Acute ontstekingsreactie beschermt tegen ontwikkeling van chronische pijn

De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de overgang van acute naar chronische pijn moeten nog worden opgehelderd. In de huidige studie richten de onderzoekers zich op het immuunsysteem met behulp van monsters van patiënten en diermodellen.

Onderzoek

De pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de overgang van acute naar chronische lage rugpijn (LRP) werden onderzocht. Een transcriptoom-brede analyse in perifere immuuncellen van 98 humane deelnemers met acute LRP werd uitgevoerd waarbij de deelnemers gedurende drie maanden werden gevolgd. Veranderingen werden vergeleken tussen deelnemers bij wie de LRP na drie maanden verdwenen was en deelnemers bij wie de LRP aanhield.

In het dieronderzoek werden de dieren behandeld met een pijnstillende geneesmiddelen en onderworpen aan pijntesten.

Via klinische gegevens uit de UK Biobank (een grootschalige langlopende biobankstudie in het Verenigd Koninkrijk) werd ook bij mensen gekeken naar de impact van het gebruik van onstekingsremmers.

Resultaten

Uit de transcriptoom analyse kwam naar voren dat neutrofiele activatie-afhankelijke ontstekingsgenen verhoogd gereguleerd werden bij humane deelnemers die geen pijn meer hadden na drie maanden. Dit was niet zo bij de patiënten met persisterende pijn. De tijdelijke ontstekingsreactie leek te beschermen tegen de overgang naar chronische pijn.

Bij de pijntesten in muizen leidde een vroege behandeling met een steroïde of een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) tot verlengde pijn, ondanks het feit dat het op korte termijn pijnstillend werkte; een dergelijke verlenging werd niet waargenomen met andere pijnstillers. Depletie van neutrofielen vertraagde het verdwijnen van de pijn bij muizen. Perifere injectie van neutrofielen of S100A8/A9 eiwitten die normaal door neutrofielen worden vrijgemaakt, verhinderde de ontwikkeling van langdurige pijn geïnduceerd door een anti-inflammatoir geneesmiddel.

Tenslotte bleek uit klinische gegevens van menselijke proefpersonen die acute rugpijn rapporteerden dat het gebruik van ontstekingsremmers geassocieerd was met een verhoogd risico op persisterende pijn.

Conclusie

Het lijkt erop dat de acute ontstekingsreactie via neutrofiele activatie beschermt tegen de ontwikkeling van chronische pijn. Ondanks de pijnstillende werking in het beginstadium kan de behandeling van acute ontstekingen dus een averechts effect hebben op de langetermijnresultaten van mensen met LRP.

Referentie

  1. Parisien M, et al. Sci Transl Med. 2022; https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abj9954

Visusstoornissen geassocieerd met risico op cognitieve stoornissen en dementie

In de huidige studie is de relatie tussen visusstoornissen en cognitieve uitkomsten (cognitieve stoornissen en dementie) bij oudere volwassenen onderzocht. Na een literatuuronderzoek werden zestien studies met 76.373 deelnemers opgenomen in een meta-analyse, waarvan vijf cross-sectionele en elf longitudinale studies. De deelnemers in de geïncludeerde studies waren allen ouder dan vijftig jaar.

Resultaten

Er was sprake van een significant verhoogd risico op cognitieve uitkomsten, zowel bij objectief gediagnostiseerde als bij zelf-vastgestelde visusstoornissen. De kans op het aanwezig zijn van een cognitieve stoornis bij aanvang van de studies was 137% hoger bij oudere volwassenen met visusstoornissen in vergelijking met volwassenen zonder visusstoornissen. Het verhoogde risico voor degenen met een visusstoornis lag op 41% voor het ontwikkelen van cognitieve stoornissen en op 44% voor het ontwikkelen van dementie. 

Conclusies

Het hebben van een visusstoornis was geassocieerd met een verhoogd risico op cognitieve stoornissen en dementie. Het mechanismen hierachter blijft onduidelijk.

Eerder is gerapporteerd dat zowel sensorische deprivatie, informatiedegradatie en cognitieve belasting op de perceptie als een gemeenschappelijke oorzaak (common cause hypothesis) gelinkt zijn bij visusstoornissen en cognitieve achteruitgang (cognitieve stoornissen en dementie). Ook bestaat er een significant verband tussen cognitieve stoornissen en oogziekten, zoals glaucoom en cataract. Tenslotte zijn cardiovasculaire risicofactoren voorgesteld als een derde factor die zowel cognitie als visus nadelig beïnvloedt en bijdraagt aan een achteruitgang in beiden.

Aanvullend onderzoek en gerandomiseerde klinische studies zijn nodig om de implicaties te onderzoeken van de behandeling voor visusstoornissen, zoals het dragen van een bril en staaroperatie, om cognitieve stoornissen en dementie te voorkomen.

Referentie

  1. Cao GY, et al. Aging Ment Health. 2022; https://doi.org/10.1080/13607863.2022.2077303