Eerste volledige multi-orgaantransplantatie ter behandeling van kanker

De afgelopen tien jaar is er opvallende vooruitgang geboekt op het gebied van orgaantransplantatie. Daarom wordt een orgaantransplantatie tegenwoordig beschouwd als een succesvolle behandeling bij eindstadiumziekten van verschillende organen, bijvoorbeeld de nieren, lever, darm, hart en longen.1 Er zijn er alleen steeds meer patiënten die een eindstadiumziekte van meer dan één orgaan tegelijkertijd bereiken. Het is vaak moeilijk om vast te stellen welk orgaan het meest aan vervanging toe is. Ook is het niet duidelijk of vervanging van één orgaan zal leiden tot verbetering van de functie van een ander orgaan en of een patiënt kan overleven of gedijen met transplantatie van slechts één van de falende organen. Transplantatiecentra die in staat zijn om multi-orgaantransplantatieoperaties uit te voeren en te beheren, worden in toenemende mate met dit scenario geconfronteerd. De centra moeten daarnaast de behoeften van de patiënt in evenwicht brengen met de beschikbaarheid van donororganen. Een multi-orgaantransplantatie brengt ook immunologische en therapeutische uitdagingen met zich mee. De immunologische respons van de multi-orgaanontvanger, die meerdere organen van dezelfde donor ontvangt, verschilt van die bij transplantatie van één orgaan.2 Verschillende studies hebben wel al aangetoond dat meervoudige orgaantransplantatie van een enkele donor niet alleen veilig en effectief is, maar ook bij ontvangers een beschermend effect lijkt te hebben tegen acute en chronische afstoting.3 Redenen zijn nog onbekend en het vereist de aanpassing van conventionele immunotherapieën.2 Een patiënt welke met gecombineerde abdominale transplantatie behandeld is voor een zeldzame kankersoort wordt hier besproken.

Casus

In 2019 kwam een 33-jarige mannelijke patiënt met symptomen van een hernia umbilicalis bij de huisarts. Als onderdeel van het pre-chirurgische proces werd zijn bloed onderzocht. Daarbij kwam naar voren dat er bij deze patiënt sprake was van Pseudomyxoma peritonei (PMP).4 PMP is een zeldzame aandoening welke meestal start vanuit een mucine producerend gezwel in de appendix. Deze barst open waardoor de kankercellen zich intra-peritoneaal kunnen verspreiden. Hierdoor ontstaan uitzaaiing in buikorganen die de gastro-intestinale functie aantasten. In het begin stadium zijn er geen klachten. Door deze slijm producerende kankercellen kunnen na verloop van tijd verschillende klinische klachten ontstaan, zoals een hernia ten gevolge van mucineuze ascites.5

Binnen enkele weken na de diagnose onderging de patiënt een negen-uur durende operatie (cytoreductiechirurgie), waarbij ongeveer 80% van de tumoren werden verwijderd. De procedure werd aangevuld met rondes van hypertherme intra-peritoneale chemotherapie (HIPEC), waarbij verwarmde chemotherapie direct in de buik wordt toegediend om resterende kankercellen en zeer kleine tumoren te helpen vernietigen. De patiënt herstelde goed.4

Een jaar later

Bij een CT-scan van een jaar later werd duidelijk dat de kanker was teruggekeerd.4 Bij 20% van de patiënten met PMP zijn de traditionele behandelingen niet effectief. Er zijn voor deze patiënten weinig tot geen aanvullende behandelingsopties. Vaak gaat het alleen nog om palliatieve opties binnen klinische studies.5 De toestand van de patiënt ging hard achteruit en begin 2021 werd gedacht dat hij nog maar zes maanden te leven had. Halverwege 2021 werd de patiënt op de wachtlijst voor transplantatie gezet.4

Multi-orgaan transplantatie

September 2021 werd de allereerste volledige multi-orgaantransplantatie uitgevoerd voor de behandeling van pseudomyxoma peritonei (PMP). De aangetaste buikorganen van de patiënt werden verwijderd en de lever, maag, pancreas en duodenum (pancreaticoduodenaal complex), milt, dunne darm en rechter dikke darm van de donor werden vervolgens allen tezamen getransplanteerd. Deze enkele zeventien-uur durende operatie werd uitgevoerd door een multidisciplinair team in de Cleveland Clinic (Verenigde Staten) en werd afgesloten met een linkszijdige ileostoma. Er traden, zoals verwacht, verschillende postoperatieve complicaties op waardoor de opnameduur in totaal 51 dagen was.4

MSC-afgeleide exosomen

De patiënt keerde kort na ontslag uit het ziekenhuis terug in verband met graft-versus-host ziekte. Hiervoor werden bij de patiënt drie doses mesenchymale stromale cel (MSC)-afgeleide exosomen toegediend, waarna de ziektesymptomen binnen twee uur waren verdwenen.4 Van mesenchymale stromale cellen (stamcellen) is aangetoond dat ze een groot potentieel hebben voor de behandeling van verschillende ziekten. Hun therapeutische effecten worden grotendeels gemedieerd door paracriene factoren, waaronder exosomen; boodschapperblaasjes. De van MSC-afgeleide exosomen bevatten onder andere cytokines, groeifactoren en mRNA's. Toenemend bewijs suggereert dat MSC-afgeleide exosomen een nieuwe celvrije therapie kunnen vertegenwoordigen met overtuigende voordelen ten opzichte van ouder-MSC's, zoals geen risico op tumorvorming en lagere immunogeniciteit.6

Conclusie

In een ziekenhuis in Cleveland is voor het eerst een volledige multi-orgaantransplantatie ter behandeling van PMP uitgevoerd. Daarnaast is, voor de eerste keer na een solide (multi-)orgaantransplantatie, graft-versus-host ziekte behandeld met MSC-afgeleide exosomen.4

Nieuwe niet-invasieve test voor patiënten met bijnierschorsziekten

Cholesterol is essentieel voor vele biologische processen. In de bijnieren wordt cholesterol omgezet in testosteron en bijnierhormonen. Veranderingen in het ‘vervoer’ van cholesterol zijn een belangrijk kenmerk van veel ziekten, zoals het syndroom van Cushing, primair aldosteronisme, hyperandrogenisme, adrenocorticaal carcinoom en atherosclerose.

Meetmethoden

De gouden standaard ter bepaling van problemen met de bijnieren is invasief en bestaat uit het afnemen van bloed van de bijnieraders. Beeldvorming van cholesterolgebruik is ook mogelijk met het jodium-131 (131I) middel genaamd NP-59. Dit middel is een niet-invasief alternatief ter bepaling van de bijnierfunctie en de steroïd-synthese. Gebruik resulteert echter in een slechte resolutie, productieproblemen en hoge stralingsdosimetrie voor patiënten, wat het gebruik en de klinische impact ervan beperkt.

Een fluor-18 analoog van NP-59 zou de tekortkomingen van 131I moeten verhelpen en toch de mogelijkheid behouden om het cholesterolgebruik in beeld te brengen. In het huidige onderzoek is dit verder onderzocht.

Onderzoek

Recente ontwikkelingen maakten het mogelijk om via een verbeterde beknopte route een fluor analoog van NP-59 (FNP-59) te bereiden. In dit onderzoek wordt de radiochemie voor het met fluor-18 radioactief gemerkte 18F-FNP-59 beschreven alsook stralingsdosimetriestudies bij knaagdieren en in vivo beeldvorming bij Nieuw-Zeelandse konijnen uitgevoerd. Na in vivo toxiciteitsstudies werd een investigational new drug (IND) goedkeuring verkregen en werden de eerste humane beelden, gebruik makend van het nieuwe middel, met dosimetrie gemaakt.

Resultaten

In vivo toxiciteitsstudies toonden aan dat FNP-59 veilig is voor gebruik bij de beoogde dosis. Biodistributiestudies met 18F-FNP-59 toonden een vergelijkbaar farmacokinetisch profiel aan als NP-59, maar met verminderde blootstelling aan straling. In vivo dierbeelden tonen verwachte opname aan in weefsels die cholesterol gebruiken: galblaas, lever en bijnieren.
De eerste beelden bij de mens vertoonden geen bijwerkingen en toonden accumulatie aan in de doelweefsels (lever en bijnieren). Een extra patiënt werd in beeld gebracht tijdens bijnierstimulatie om te testen of de opname kunstmatig verhoogd kon worden. Manipulatie van de opname werd aangetoond bij patiënten die voor stimulatie van de bijnier cosyntropine kregen; het resulteerde in een verbeterde opname.

Conclusie

18F-FNP-59 leverde beelden met een hogere resolutie op, bij een lagere stralingsdosis voor de proefpersonen. 18F-FNP-59 heeft het potentieel om een niet-invasieve test te leveren voor patiënten met adrenocorticale ziekten.