Bij mannen met een kinderwens is het van belang om diabetes, wat steeds vaker voorkomt bij mensen in de vruchtbare leeftijd, te behandelen omdat het de spermakwaliteit vermindert.1 De recent vernieuwde NHG-standaard kan worden gevolgd bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 (DM2). Voor patiënten zonder zeer hoog risico is deze nieuwere standaard, in de basis, niet gewijzigd ten opzichte van de versie van 2018. Medicamenteuze behandeling bestaat dan in het algemeen uit vier stappen, namelijk metformine, gliclazide, (middel)langwerkend insuline (of DDP-4/GLP-1) en intensieve insulinebehandeling (of GLP-1). Voor patiënten met een zeer hoog risico op cardiovasculaire complicaties is dit stappenplan veel veranderd.

Diabetesmedicijnen, zoals metformine, hebben ook glucose-onafhankelijke effecten op het mannelijk voortplantingssysteem. Associaties met geboorteafwijkingen bij nakomelingen zijn onbekend. Het was onbekend of het risico op geboorteafwijkingen bij nakomelingen beïnvloed wordt door preconceptionele farmacologische behandeling van vaders met diabetes.1

Onderzoek bij nakomelingen

In deze cohortstudie werden de nationale registergegevens (1997-2016) van nakomelingen in Denemarken gebruikt. Nakomelingen van moeders zonder voorgeschiedenis van diabetes of essentiële hypertensie werden geïncludeerd.1 Baby’s werden beschouwd als blootgesteld aan een diabetesmedicijn als hun vader tenminste één medicijn innam tijdens de ontwikkeling van het sperma (3 maanden voor bevruchting).2 Geslacht en frequentie van voorkomen van belangrijke geboorteafwijkingen (in het eerste levensjaar) werden vergeleken tussen geneesmiddelen, tijdstippen van blootstelling, en broers en zussen.1 In de huidige studie werd alleen gekeken naar insuline, sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) en metformine.2

Resultaten

Van de 1.116.779 geïncludeerde nakomelingen had 3,3% (n=36.585) één of meer ernstige geboorteafwijkingen; algemene referentiewaarde voor de studie. In totaal waren er 7.029 nakomeling blootgesteld aan diabetesmedicatie via de vader.

Bij nakomelingen die aan insuline waren blootgesteld (n=5298) werd hetzelfde percentage aan aangeboren afwijkingen gevonden als de referentie (aangepaste OR=0,98; 95% CI, 0,85-1,14). Bij aan metformine blootgestelde nakomelingen (n = 1451) kwamen meer aangeboren afwijkingen voor (aangepaste OR=1,40; 95% CI, 1,08-1,82; p=0,012). Aan SU-derivaten blootgestelde nakomelingen (n=647), lieten een vergelijkbare associatie als metformine zien (aangepaste OR=1,34; 95% CI, 0,94-1,92), maar deze was niet statistisch significant (p=1,107). Een klein deel (n=276) was blootgesteld aan andere geneesmiddelen voor diabetes, maar deze werden verder niet meegenomen in de analyse.

Bij nakomelingen waarvan de vaders metformine gebruikten in het jaar voor (n=1751) of na (n=2484) de ontwikkeling van het sperma, was het percentage aangeboren afwijkingen gelijk aan de referentiewaarde met een aangepaste OR van respectievelijk 0,88 (95% CI, 0,59-1,31) en 0,92 (95% CI, 0,68-1,26). Ook voor niet-blootgestelde broers en zussen van blootgestelde nakomelingen was er geen sprake van een verhoging (3,2% geboorteafwijkingen; blootgesteld versus niet-blootgesteld OR=1,54; 95% CI, 0,94-2,53).1

Bij aan metformine blootgestelde nakomelingen waren genitale aangeboren afwijkingen, allemaal bij jongens (cohort: >99%), het meest voorkomend (aangepaste OR=3,39; 95% CI, 1,82-6,30), terwijl het aandeel mannelijke nakomelingen zelf lager was (49,4% vs. 51,4%, p=0,073).1

Limitaties van het onderzoek

Er waren ook wat limitaties bij deze studie. Zo zijn de nieuwere medicijnklassen die worden gebruikt om DM2 te behandelen niet bestudeerd. De studie hield geen rekening met hoe goed de diabetes van een vader onder controle was tijdens de ontwikkeling van sperma. De onderzoekers waren niet in staat om te bepalen of vaders die insuline gebruikten type 1 of type 2-diabetes hadden. Omdat metformine en SU-derivaten alleen worden gebruikt om DM2 te behandelen, is het wel redelijk om aan te nemen dat de vaders die deze medicijnen kregen DM2 hadden.2

Conclusie

Behandeling van de vader, voor conceptie, met het diabetesmedicijn metformine is geassocieerd met ernstige aangeboren afwijkingen. Het gaat met name om genitale geboorteafwijkingen bij jongens. Verder onderzoek moet de bevindingen van dit onderzoek repliceren en de causaliteit verduidelijken.1

Toekomst

Indien uiteindelijk blijkt dat metformine resulteert in ernstige geboortedefecten, dan moeten mannen met diabetes bij het verwekken van een kind mogelijk overstappen op een ander medicijn. Diabetescontrole zelf beïnvloedt ook de kwaliteit van het sperma waardoor het staken van de behandeling met metformine ook de geboorteresultaten kan beïnvloeden. De keuze hierin dient te gaan in overleg met de behandelend arts.1

Mogelijk is in de toekomst een nieuwere versie van de NHG-standaard voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 beschikbaar waarin dit discussiepunt wordt meegenomen.

Referenties

  1. Wensink MJ, et al. Ann Intern Med. 2022; https://doi.org/10.7326/M21-4389
  2. Wensink MJ, et al. [Summary for Patients] Ann Intern Med. 2022; https://doi.org/10.7326/P22-0003