Cytokines zijn oplosbare moleculaire boodschappers die ziektebestrijdende immuuncascades in het lichaam activeren en verspreiden als reactie op stimuli van antigeen-presenterende cellen. Bij immuno-oncologie (IO) initiëren exogene cytokines de activering van het immuunsysteem om de omvang en aard van de verworven antitumorimmuunrespons te optimaliseren.

IL-2 kan leiden tot ernstige bijwerkingen

Interleukine-2 (IL-2) is van bijzonder belang voor immunotherapie vanwege de cruciale rol die het speelt bij de regulatie van immuuncellen, zoals T-cellen. Toediening van recombinant IL-2 (hoge dosis bolus) is door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor gebruik bij melanoom en nierkanker sinds 1992. De halfwaardetijd van IL-2 in het bloed is echter in de orde van minuten en hoge dosis infusieregimes zijn nodig om een substantiële tumorreductie bij patiënten met kanker op te wekken. Helaas kan dit resulteren in bijwerkingen; een van de ernstige bijwerkingen is vasculair leksyndroom wat leidt tot vochtophoping en weefselschade in belangrijke organen zoals de lever, het hart en de nieren. Dit beperkt de dosis van IL-2 die kan worden toegediend en vereist in sommige gevallen stopzetting van de therapie.3

Bolletjes die IL-2 produceren

In het huidige onderzoek gebruikten de onderzoekers speciale ‘geneesmiddelenfabriekjes', bolletjes (beads) waarmee continu hoge dosissen van IL-2 kunnen worden toegediend. Er werd gekeken naar de effectiviteit en of systemische bijwerkingen van cytokines konden worden vermeden. Het idee was dat de bolletjes een sterkere immuunrespons uitlokken dan bestaande IL-2 behandelingsregimes omdat de beadshogere concentraties van het eiwit rechtstreeks aan tumoren afgeven.

De medicijnproducerende bolletjes kunnen met een minimaal invasieve operatie worden geïmplanteerd. Elk bolletje bevat cellen die zijn gemanipuleerd om IL-2 te produceren en is ingekapseld in een beschermend omhulsel. Er werden alleen componenten gekozen die eerder veilig waren gebleken voor gebruik bij mensen, en de veiligheid van deze nieuwe behandeling werd in meerdere testen aangetoond.

Testen en resultaten

Het omhulsel beschermt de cytokine-producerende cellen. Het is gemaakt van materialen die het immuunsysteem herkent als vreemde voorwerpen, maar niet als directe bedreigingen. Uit onderzoek bleek dat de bolletjes lang aanwezig bleven, dat meerdere malen doseren mogelijk was en dat ze gradueel ‘uitgezet’ werden door de reactie van het lichaam op lichaamsvreemde stoffen. De cytokinestroom werd na ongeveer 15 tot 30 dagen uitgeschakeld. Er wordt geschat dat dat voldoende tijd is om het immuunsysteem te trainen.4

Bij de dierproeven werden de medicijnproducerende bolletjes eenmalig geplaatst ter behandeling van peritoneale tumoren in ovariële en colorectale muismodellen. Toen eenmaal de juiste dosis was vastgesteld waren de onderzoekers in staat om de tumoren in slechts zes dagen uit te roeien bij 100% van de dieren met eierstokkanker en bij zeven van de acht (87,5%) dieren met colorectale kanker.

Toekomst

De onderzoekers geven aan dat de medicijnfabrieken een sterkere immuunrespons uitlokken dan bestaande IL-2 behandelingsregimes omdat hogere concentraties van het eiwit rechtstreeks aan de tumoren worden afgegeven. Dezelfde algemene benadering die in deze studie wordt gebruikt zou kunnen worden toegepast om kanker van de alvleesklier, lever, longen en andere organen te behandelen. De medicijnfabrieken zouden naast tumoren kunnen worden geplaatst en binnen de bekleding die deze organen en de meeste andere omgeeft. En als een ander cytokine nodig is om een specifieke vorm van kanker aan te pakken, kunnen de beads worden geladen met gemanipuleerde cellen die die specifieke immunotherapeutische verbinding maken.

Volgens de onderzoekers zouden klinische proeven op mensen al in de herfst van 2022 kunnen beginnen omdat een van de belangrijkste ontwerpcriteria van het team was om kankerpatiënten zo snel mogelijk te helpen.

Referenties

  1. Persbericht ScienceDaily van 2maart 2022. 'Drug factory' implants eliminate ovarian, colorectal cancer in mice. Verkregen via https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220302150351.htm, op 04-03-2022
  2. Nash AM, Jarvis MI, Aghlara-Fotovat S, Mukherjee S, Hernandez A, Hecht AD, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors. Sci Adv. 2022; https://doi.org/10.1126/sciadv.abm1032
  3. Baluna R, Vitetta ES. Vascular leak syndrome: a side effect of immunotherapy. Immunopharmacology. 1997; https://doi.org/10.1016/s0162-3109(97)00041-6
  4. Bioengineers at Rice tackle ovarian and colorectal cancer with disease-fighting implants.  Rice University. Verkregen via https://youtu.be/8HegA8q807o, op 04-03-2022