Valproïnezuur (VPA) is teratogeen; bij gebruik tijdens de zwangerschap kan blootstelling aan het ontwikkelde embryo leiden tot aangeboren afwijkingen, cognitieve stoornissen en autisme spectrum stoornis (ASS). Hoe VPA ontwikkelingsstoornissen bij embryo veroorzaakt was echter onbekend.2

Vorming centrale zenuwstelsel

De voorlopercellen van het centrale zenuwstelsel (CZS) worden gevormd tijdens neurulatie. Neurulatie is een fundamenteel ontwikkelingsproces van de embryogenese inclusief de transformatie van de neurale plaat naar neurale buis. Neuroepitheliale cellen (NE-cellen) bekleden de neurale buis en bij het begin van neurogenese moeten ze differentiëren in radiale gliacellen; stamcellen van het CZS. De opeenvolgende ontwikkelingsstappen tijdens de neurogenese moeten nauw worden gecoördineerd. Elke verstoring in dit proces kan gevolgen hebben voor de latere ontwikkeling van corticale neuronen en bijdragen aan neurologische ontwikkelingsstoornissen, waaronder cognitieve stoornissen en ASS.1

Materiaal en methode

In de studie zijn embryonale muizen en menselijke organoïden gebruikt. De onderzoekers modelleerden hiermee de belangrijkste kenmerken van blootstelling aan VPA, inclusief exencefalie (waarbij het schedeldak geheel of gedeeltelijk ontbreekt en de weinig ontwikkelde hersenen zich buiten de schedel bevinden), microcefalie (waarbij de schedelomvang te klein is) en spinale defecten (zoals een open ruggetje). Ook werden de genexpressiepatronen, geassocieerd met ASS, bij de muizennakomelingen gemeten.1

Resultaten

In dit onderzoek werd in de (door VPA) misvormde weefsels, waarin neurogenese niet werkt, een uitgesproken inductie van senescentie in de NE-cellen gevonden. Er lijkt sprake te zijn van een permanente celcyclusstilstand van de NE-cellen.1

Senescentie wordt gemedieerd door activering van celcyclusremmers. Daarbij is celgroei en celdeling niet meer mogelijk. De onderzoekers identificeerden in de huidige studie p19Arf als de instrumentele mediator van senescentie en microcefalie, maar, verrassend genoeg, niet van exencefalie en spinale defecten. De resultaten werden bevestigd, onder andere door te kijken hoe de neurologische ontwikkeling verliep bij p19Arf-deficiënte muizen. Blootstelling aan VPA tijdens de zwangerschap veroorzaakte niet langer microcefalie of veranderingen in genexpressiepatronen geassocieerd met ASS.1

De bevindingen tonen aan dat misregulatie van senescentie in NE-cellen kan bijdragen tot ontwikkelingsstoornissen.1

Conclusie

Hoewel abnormale inductie of chronische accumulatie van senescente cellen in verband is gebracht met veel volwassen en leeftijdsgebonden ziekten, tonen de onderzoekers in het huidige onderzoek een oorzakelijke rol aan voor senescentie bij neurologische ontwikkelingsstoornissen. Mogelijk zijn er nog andere onbekende effecten op de ontwikkeling. Omdat VPA sterk geassocieerd is met cognitieve defecten en ASS, wordt er door deze studie nu een link met senescentie geintroduceerd. De onderzoekers zijn van mening dat dit onderwerp verder onderzoek verdient.1

Adviezen voorschrijven VPA

Bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, waarbij geen andere behandeling mogelijk is, dient VPA alleen voor te worden geschreven in combinatie met effectieve anticonceptie.2 VPA is daarnaast ook schadelijk voor de vruchtbaarheid van mannen, maar volgens enkele case-reports is dit reversibel.2,3 Geadviseerd wordt om vrouwelijke en mannelijke patiënten altijd op de hoogte te stellen van de (mogelijke) bijwerkingen van VPA.2

Referenties:

  1. Rhinn M, et al. PLoS Biol. 2022: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001664
  2. Farmacotherapeutisch kompas.  Valproïnezuur. Verkregen via https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/v/valproinezuur, op 17-06-2022
  3. Tallon E, et al. Epilepsy & Behavior Reports. 2021; https://doi.org/10.1016/j.ebr.2021.100446