Multiple sclerose (MS) is een zeldzame chronische inflammatoire demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) met onbekende etiologie. De demyelinisatie in de hersenen en het ruggenmerg is een immuungemedieerd proces dat mogelijk wordt uitgelokt door een virale infectie. Het Epstein-Barr-virus (EBV) is één van de verdachten.1

Link tussen MS en EBV

Al enkele jaren wordt onderzocht of EBV de aandoening MS veroorzaakt. EBV is een herpesvirus (HHV-4) waarmee ongeveer 95% van de volwassenen is besmet. Na infectie blijft het in latente vorm aanwezig in geheugen B-lymfocyten. EBV lijkt een belangrijke rol te spelen bij MS. Dit wordt ondersteund door het verhoogde risico op MS na infectieuze mononucleose (IM; ziekte van Pfeiffer), verhoogde serum antilichaamtiters tegen EBV nucleaire antigenen (EBNA's), en door de aanwezigheid van EBV in MS gedemyeliniseerde laesies zoals gerapporteerd in sommige pathologische studies. Dit is echter geen bewijs van causaliteit.1

Causaliteit

Er zijn voor MS meerdere risicofactoren gevonden welke bijdragen aan het ontstaan van de ziekte zoals virussen, man-vrouw verschillen, bloed-hersenbarrière, betrokkenheid van het afweersysteem en erfelijke aanleg, maar ook de invloed van vitamine D en roken.2 Wanneer we onderzoeken of een bepaalde factor, in dit geval EBV, een bepaalde ziekte veroorzaakt spreken we over causaliteitsonderzoek. Een risicofactor heeft pas een causaal effect op een ziekte wanneer de ziekte niet ontstaan zou zijn in afwezigheid van de risicofactor; personen die MS ontwikkelen na infectie met EBV zouden geen MS hebben ontwikkeld als zij niet met EBV waren geïnfecteerd.1,3

Longitudinaal onderzoek

Een gerandomiseerd klinisch onderzoek om de hypothese dat MS wordt veroorzaakt door EBV te toetsen is uitgesloten. De gouden standaard is dan een longitudinaal onderzoek naar de incidentie van MS in een cohort van EBV-negatieve personen, van wie sommigen tijdens de follow-up met EBV zullen worden geïnfecteerd en anderen niet.1

Dit is in het huidige onderzoek van Bjornevik (2022)1 gedaan aan de hand van een twintig jaar durende samenwerking (1993 - 2013) met het Amerikaanse leger waardoor gegevens van meer dan tien miljoen jonge raciaal verschillende volwassenen in actieve dienst konden worden gebruikt. Leden worden altijd gescreend op HIV bij het begin van hun militaire dienst en tweejaarlijks daarna. Het serum dat overblijft na deze tests – de eerste beschikbaar, de laatste verzameld voor het begin van de ziekte, en een daartussenin – is gebruikt om de verschillen te zien tussen degenen die geïnfecteerd waren door het EBV en de soldaten die dat niet waren. Positief geteste leden werden gekoppeld aan twee willekeurig geselecteerde EBV negatieve soldaten (controles) van dezelfde leeftijd, geslacht, ras/etniciteit, tak van militaire dienst en data van afname van bloedmonsters. Van alle soldaten kregen 955 de diagnose MS tijdens hun diensttijd.1

Resultaten

Er waren 801 MS-gevallen en 1566 controles met beschikbare serummonsters om de EBV-infectiestatus te beoordelen. Van de 801 MS-gevallen waren er aanvankelijk 35 EBV-negatief en bij de controles waren dat er 107. EBV-seropositiviteit was bijna alomtegenwoordig op het moment dat MS zich ontwikkelde, en slechts één van de 801 MS-gevallen was EBV-seronegatief op het moment dat MS zich openbaarde.

Het risico op MS nam 32-voudig toe na infectie met EBV, maar was niet verhoogd na infectie met andere virussen, waaronder het op vergelijkbare wijze overgedragen cytomegalievirus (herpesvirus; HHV-5 ). Serumspiegels van neurofilament light chain, een biomarker van neuroaxonale degeneratie, stegen alleen na EBV-seroconversie. Deze bevindingen kunnen niet worden verklaard door bekende risicofactoren voor MS en suggereren dat EBV de belangrijkste oorzaak van MS is. Echter, veel mensen met dit virus ontwikkelen geen MS wat aangeeft dat het virus niet de enige oorzakelijke factor is.1,4  

Samenvattend; om MS te ontwikkelen is infectie met EBV hoogstwaarschijnlijk noodzakelijk – de initiële pathogene stap in MS – maar niet iedereen met het virus zal MS ontwikkelen omdat andere factoren, zoals genetische gevoeligheid, ook aanwezig moeten zijn.4

Toekomst

Op dit moment is een van de meest doeltreffende behandelingen voor MS het intraveneus toedienen van anti-CD20 monoklonale antilichamen die de circulerende geheugen B-lymfocyten uitschakelen. Daarmee wordt echter het risico op infecties verhoogd. Ook bereiken de antilichamen door de bloedhersenbarrière het CZS niet in voldoende hoeveelheden en bovendien depleteren antilichamen tegen CD20 niet hun nakomelingen die CD20 negatief zijn.1,4

Het ontwikkelen van een vaccin tegen EBV of antivirale middelen direct gericht op het virus zelf zouden mogelijk grote voordelen kunnen hebben.1

Referenties

  1. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022; http://dx.doi.org/10.1126/science.abj8222
  2. Msresearch. Informatieve tekst over de oorzaak van MS verkregen via https://msresearch.nl/over-ms-ziekte/oorzaak/, op [20-01-2022]
  3. Dekkers O.M, Vandenbroucke J.P. Causaliteit: over risicofactoren en interventies. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013; https://www.ntvg.nl/artikelen/causaliteit-over-risicofactoren-en-interventies#
  4. Robinson WH, Steinman L. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Science. 2022; http://dx.doi.org/10.1126/science.abm7930